采用利奈唑胺治療肺結(jié)核合并重癥肺炎的臨床療效及安全性

勞穗華 俞朝賢 陳華 肖芃

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采用利奈唑胺治療肺結(jié)核合并重癥肺炎的臨床療效及安全性

勞穗華 俞朝賢 陳華 肖芃

目的 探討利奈唑胺治療肺結(jié)核合并重癥肺炎的臨床療效及安全性。方法 對(duì)我院2010年3月至2012年9月收治并經(jīng)過(guò)臨床確診的肺結(jié)核合并重癥肺炎患者50例進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)利奈唑胺的療效，以及比較白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血小板、血肌酐在治療前后的變化。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果 采用利奈唑胺治療的肺結(jié)核合并重癥肺炎患者50例中，細(xì)菌消除率和臨床總有效率均為82.0%（41/50），白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率在治療前分別為（14.52± 6.88）×109/L、（12.44±7.01）×109/L、（112.28±82.59）μg/L、（66.28±37.71）mm/1 h；治療后分別為（9.94± 3.43）×109/L、（7.64±3.46）×109/L、（57.19±59.23）μg/L、（50.56±27.15）mm/1 h。治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，t值分別為4.214、4.345、3.163、2.098，P值均＜0.05。血小板治療前為（306.54±150.94）×109/L，治療后為（259.18±140.39）×109/L，治療前后比較，t=1.625，P=0.107；差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血肌酐治療前為（104.88±118.54）μmol/L，治療后（118.15±122.18）μmol/L，t=-0.535，P=0.594；差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論利奈唑胺作為治療肺結(jié)核合并重癥肺炎的用藥是安全有效的，可作為經(jīng)驗(yàn)性用藥。

結(jié)核，肺/并發(fā)癥； 肺炎； 乙酰胺類(lèi)； 惡唑烷酮類(lèi)； 治療結(jié)果

利奈唑胺（linezolid）為噁唑烷酮類(lèi)的合成抗生素，可用于治療由需氧的革蘭陽(yáng)性菌引起的感染，在臨床對(duì)該類(lèi)菌感染的治療已顯示出優(yōu)勢(shì)［1］，包括對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌、萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌及青霉素和（或）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥的肺炎雙球菌等都有很好的療效，亦有報(bào)道利奈唑胺用于鳥(niǎo)分枝桿菌感染和耐多藥結(jié)核病的治療，均有療效［2］。本研究對(duì)肺結(jié)核合并重癥肺炎的患者進(jìn)行回顧性分析，觀察和評(píng)價(jià)利奈唑胺治療肺結(jié)核合并重癥肺炎的臨床療效及安全性。

資料和方法

1.臨床資料：我院2010年3月至2012年9月收治了經(jīng)過(guò)臨床確診的肺結(jié)核合并重癥肺炎患者50例，入組標(biāo)準(zhǔn)符合2001年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，50例患者APACHE評(píng)分（急性生理與慢性健康評(píng)分）均≥30分，并同時(shí)符合2008年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》。其中，男35例，女15例；男∶女=2.33∶1，年齡11～92（55.6±21.54）歲。

2.給藥方法及療程：給予利奈唑胺（商品名：斯沃，美國(guó)輝瑞制藥有限公司）600 mg靜脈滴注，12 h給藥1次，療程5～14 d。在使用利奈唑胺的同時(shí)給予其他對(duì)癥治療，凡因故中斷治療或用藥不到72 h而無(wú)法評(píng)價(jià)療效者均予以剔除，而因不良反應(yīng)而停藥者，列入安全性評(píng)價(jià)。

3.觀察項(xiàng)目：記錄治療過(guò)程中患者的癥狀及體征的變化，用藥起始時(shí)間、治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)；定期復(fù)查各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括三大常規(guī)、血?dú)夥治觥⒏喂δ堋⒛I功能、心功能、電解質(zhì)、痰培養(yǎng)等；用藥初期和停藥后進(jìn)行影像學(xué)檢查。

4.細(xì)菌清除率：治療前及療程結(jié)束時(shí)，均行痰液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)：采用自然咯痰法及吸痰器留取痰液標(biāo)本，標(biāo)本收集后在30 min內(nèi)送檢，培養(yǎng)前在低倍鏡下進(jìn)行細(xì)胞學(xué)篩查，連續(xù)3 d每12 h復(fù)檢1次痰標(biāo)本，連續(xù)2次培養(yǎng)出同一細(xì)菌者為細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性。采用全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀行細(xì)菌鑒定；按照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（NCCLS）所制定的標(biāo)準(zhǔn)（2002年）［3］判定結(jié)果。細(xì)菌學(xué)療效判定按病原菌清除、假設(shè)清除、未清除、替換和再感染5級(jí)評(píng)定。（1）清除：治療結(jié)束后1 d所取標(biāo)本中無(wú)致病菌；（2）假設(shè)清除：治療后患者的病情有了顯著的改善，但不能收集到培養(yǎng)標(biāo)本，其治療前標(biāo)本的細(xì)菌培養(yǎng)必須是陽(yáng)性；（3）未清除：治療后所有原致病菌仍存在；（4）替換：原始分離的致病菌被清除，但培養(yǎng)到其他細(xì)菌，臨床無(wú)癥狀且不需要治療；（5）再感染：原致病菌被清除，但培養(yǎng)出一種需要治療的新病原菌，需再治療。并以清除十假設(shè)清除計(jì)算細(xì)菌陰轉(zhuǎn)率。

5.臨床療效：按文獻(xiàn)［4］中的標(biāo)準(zhǔn)判定療效。分為痊愈、顯效、進(jìn)步及無(wú)效，見(jiàn)表1。痊愈和顯效的患者合計(jì)為有效，據(jù)此計(jì)算臨床總有效率及臨床痊愈率。

6.不良反應(yīng)：安全性評(píng)估不良反應(yīng)，按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)和無(wú)關(guān)5級(jí)評(píng)定臨床不良反應(yīng)、檢驗(yàn)異常與受試藥物之間的關(guān)系。前3者合計(jì)為不良反應(yīng)，并計(jì)算發(fā)生率。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：計(jì)數(shù)資料應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)，用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果：50例中培養(yǎng)出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）18例（36.0%），銅綠假單胞菌17例（34.0%），肺炎克雷伯菌（ESBL陽(yáng)性）13例（26.0%），鮑曼不動(dòng)桿菌12例（24.0%），糞腸球菌5例（10.0%），嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌5例（10.0%），溶血葡萄球菌MRS 2例（4.0%）（22例為混合感染）。

2.細(xì)菌清除率：清除33例（66.0%），假設(shè)清除8例（16.0%），未清除5例（10.0%），替換2例（4.0%），再感染2例（4.0%），細(xì)菌消除率為82.0%。

3.臨床療效：痊愈17例（34.0%），顯效24例（48.0%），進(jìn)步5例（10.0%），無(wú)效4例（8.0%），臨床總有效率為82.0%。50例患者治療前后白細(xì)胞數(shù)分別為（14.52±6.88）×109/L、（9.94±3.43）× 109/L，t=4.214，P＜0.001；治療前后中性粒細(xì)胞數(shù)分別為（12.44±7.01）×109/L、（7.64±3.46）× 109/L，t=4.345，P＜0.001；治療前后C反應(yīng)蛋白分別為（112.28±82.59）μg/L、（57.19±59.23）μg/L，t=3.163，P＜0.01；治療前后紅細(xì)胞沉降率分別為（66.28±37.71）mm/1 h、（50.56±27.15）mm/1 h，t=2.098，P＜0.05。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

4.不良反應(yīng)發(fā)生率：50例中2例（4.0%）出現(xiàn)血小板降低，停藥后2周內(nèi)血小板均恢復(fù)正常水平；其他不良反應(yīng)均在停藥或?qū)ΠY處理后好轉(zhuǎn)，在較短時(shí)間內(nèi)緩解。無(wú)一例出現(xiàn)腎功能損害。50例患者治療前后血小板分別為（306.54±150.94）×109/L、（259.18±140.39）×109/L，t=1.625，P＞0.05；治療前后血肌酐分別為（104.88±118.54）μmol/L、（118.15±122.18）μmol/L，t=-0.535，P＞0.05。差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

利奈唑胺是一種新型的噁唑烷酮類(lèi)廣譜抗革蘭陽(yáng)性球菌藥物，為細(xì)菌蛋白合成抑制劑，與其他藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，而是選擇性結(jié)合于50S亞單位核糖體，即作用于翻譯的起始階段，抑制細(xì)菌合成蛋白。由于其不易與其他抑制細(xì)菌蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，因此可用于多重耐藥革蘭陽(yáng)性球菌感染，尤其是MRSA等感染所致的醫(yī)院感染性肺炎、皮膚和軟組織感染、社區(qū)感染性肺炎等疾病。2002年以后陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道，將利奈唑胺用于鳥(niǎo)分枝桿菌感染和耐多藥結(jié)核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的治療，利奈唑胺聯(lián)合其他藥物治療MDR-TB的治愈率為69%～92%［5-6］。在肺結(jié)核合并重癥肺炎的患者中使用利奈唑胺作為抗生素治療重癥肺炎的同時(shí)，對(duì)肺結(jié)核亦有一定的治療作用，可促進(jìn)結(jié)核病灶的吸收及病情好轉(zhuǎn)。且肺結(jié)核患者已有肺結(jié)構(gòu)性改變，混合感染較多見(jiàn)，本研究中22例為混合感染，占44.0%，與單純重癥肺炎的抗菌譜有所有同。

本研究中細(xì)菌消除率和臨床總有效率均為82.0%（41/50），50例患者白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率在治療前后變化值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、C反應(yīng)蛋白變化值的對(duì)比，P值均＜0.01；在紅細(xì)胞沉降率變化值的對(duì)比，P值僅＜0.05，差異較小，考慮與肺結(jié)核亦會(huì)引起紅細(xì)胞沉降率升高，導(dǎo)致在抗感染過(guò)程中紅細(xì)胞沉降率下降較慢有關(guān)，而其他感染指標(biāo)下降值差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在肺結(jié)核合并重癥肺炎的患者中利奈唑胺有很好的療效。在50例使用利奈唑胺治療肺結(jié)核合并重癥肺炎的患者中，僅2例（4%）出現(xiàn)血小板降低，停藥后2周內(nèi)血小板均恢復(fù)正常水平，其他不良反應(yīng)均在停藥或?qū)ΠY處理后好轉(zhuǎn)，在較短時(shí)間內(nèi)緩解。無(wú)一例出現(xiàn)腎功能損害。50例患者治療前后血小板及血肌酐變化值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，本研究的50例患者，年齡在11～92歲，平均年齡（55.6±21.54）歲，年齡跨度大，均可耐受利奈唑胺治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為利奈唑胺對(duì)耐多藥結(jié)核病有較好的療效，但藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高［7］。考慮其為耐藥結(jié)核病治療，所用該藥的劑量高，用藥時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率高，與本研究所研究的內(nèi)容不相同。

綜上所述，“利奈唑胺”用于治療肺結(jié)核合并重癥肺炎不失為一種很好的選擇。在治療重癥肺炎的同時(shí)對(duì)肺結(jié)核亦能夠起到一定的治療作用；在肺結(jié)核合并重癥肺炎的患者中，采用利奈唑胺并沒(méi)有增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，是安全有效的。同時(shí)不良反應(yīng)少，可作為肺結(jié)核合并重癥肺炎的經(jīng)驗(yàn)性用藥。

［1］南光日，李冬.利奈唑胺臨床應(yīng)用分析.實(shí)用藥物與臨床，2009，12（6）：403-405.

［2］黃海榮，于霞，姜廣路，等.利奈唑胺對(duì)分枝桿菌體外抑菌作用的初步研究.中華結(jié)核和呼吸雜志，2011，34（8）：575-578.

［3］National committee for clinical laboratory standards.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing，twelfth informational supplement.M100-S12.Pennsylvania：NCCLS，2002：1-133.

［4］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，國(guó)家中醫(yī)藥管理局，解放軍總后衛(wèi)生部.衛(wèi)醫(yī)發(fā)［2004］285號(hào)抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則.北京：中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，2004.

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The clinical efficacy and safety of pulmonary tuberculosis complicated with severe pneumonia treated by linezolid

LAO Sui-hua，YU Chao-xian，CHEN Hua，XIAO Peng. Department of Severe Tuberculosis Medicine，Guangzhou Chest Hospital，Guangzhou 510095，China

LAO Sui-hua，Email：lsh-1970@126.com

Objective To study the clinical efficacy and safety of pulmonary tuberculosis complicated with severe pneumonia treated by linezolid.Methods Fifty cases of patients with pulmonary tuberculosis complicated with severe pneumonia，who were admitted to our hospital from March，2010 to September，2012，diagnosed by clinical data were retrospectively analyzed，in which the efficacy by linezolid was summarized and the values in leukocyte number，neutrophil count，C-reactive protein，erythrocyte sedimentation rate，platelets and serum creatinine were compared between before and after treatment.The paired t test was used for analysis of the enumeration data，in which P＜0.05 was considered statistically significance.Results In 50 patients with pulmonary tuberculosis complicated with severe pneumonia treated by linezolid，both the bacteria elimination rate and clinical cure rates were 82.0%（41/50）.Their leukocyte number，neutrophil count，C-reactive protein，erythrocyte sedimentation before treatment were（14.52±6.88）×109/L，（12.44±7.01）×109/L，（112.28±82.59）μg/L and（66.28±37.71）mm/1 h，respectively before treatment and were（9.94±3.43）×109/L，（7.64±3.46）×109/L，（57.19±59.23）μg/L and （50.56±27.15）mm/1 h，respectively after treatment.There were significant differences between before and after treatment，in which t values were 4.214，4.345，3.163 and 2.098 and all P values were less than 0.05.The platelets count before treatment was（306.54±150.94）×109/L and after treatment was（259.18±140.39）×109/L，in which t value was 1.625，P value was 0.107；The blood creatinine concentrations were（104.88±118.54）μmol/L before treatment，（118.15±122.18）μmol/L after treatment，in which t value was-0.535，P value 0.594.No statistical differences were found between before and after treatment in platelets count and blood creatinine concentrations（all P values＞0.05）.Conclusion It is safe and effective for the patients with pulmonary tuberculosis complicated with severe pneumonia treated by linezolid，which can be used as empirical medication.

Tuberculosis，pulmonary/complications； Pneumonia； Acetamides； Oxazolidinones；Treatment outcome

2013-06-06）

（本文編輯：薛愛(ài)華）

510095廣州市胸科醫(yī)院重癥結(jié)核科

勞穗華，Email：lsh-1970@126.com