烏司他丁對法洛氏四聯癥根治術體外循環期間c TnI、CK及CK-MB的影響

李曉召 劉建華 蔣 偉

河南省胸科醫院心外科，河南鄭州 450008

隨著體外循環（cardiopulmonary，bypass CPB）技術、管理的進步，對于簡單的心臟直視手術，主動脈阻斷時間較短，心肌保護已日臻完美，但作為一種先天性聯合心臟畸形法洛氏四聯癥（te-tralogy of Fallot，TOF），存在室間隔缺損，主動脈騎跨，肺動脈狹窄和右心室肥厚。手術矯治過程精細、復雜，主動脈阻斷時間及CPB時間較長，心肌損傷嚴重，對CPB心肌保護就有了更高要求。在CPB期間應用藥物來減輕心肌損傷是CPB心肌保護一個新的方向。已有研究證明：烏司他丁作為廣譜酶抑制劑，具有穩定缺血細胞溶酶體膜，保護線粒體功能和穩定能量代謝的作用[1]，可明顯減輕CPB期間全身炎癥反應[2]。但烏司他丁對心肌損害，特別是TOF根治術中的心肌損害有無改善，尚無報道。目前反映心肌損害常用的指標有心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB），其中cTnI僅存在于心肌組織中，它的濃度變化可反映心肌受損程度。CK-MB活性增高程度也與心肌損傷程度基本一致。2011年6月—2012年12月期間，該研究將烏司他丁應用于TOF根治術體外循環期間，通過多點觀察血清cTnI濃度及CK、CK-MB的活性變化規律，探討烏司他丁干預對心肌損傷的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院142例擇期體外循環下行法洛氏四聯癥根治術患者，采用雙盲法，按隨機數表法隨機分入對照組和試驗組。病例入選標準：年齡2～6歲，符合法洛氏四聯癥根治標準[3]:①左室舒張末期容積指數>30 mL/m2；②肺動脈發育指數>150 mm2／m2；③McGoon>1.2。 并排除術前有感染征象(白細胞>12.0×109／L，體溫>38℃，C反應蛋白>8 mg／L)、有過敏史或缺氧發作的法洛四聯癥患者。所有患者均無肺、肝、腎和凝血功能障礙，cTnI濃度及CK、CK-MB的活性在正常范圍。

1.2 方法

B組按烏司他丁(批號為20110632，規格為每瓶10萬U)1.2萬U／kg計算用藥量，用生理鹽水溶解并稀釋至40 mL，于劈胸骨后主動脈插管前，經外周靜脈緩慢推注半量，余半量加入預充液中，隨CPB轉機進入體內，A組以等容量生理鹽水代替，用藥方法同上。

體外循環，兩組患者均采用德國進口JOSTRA HL-20型體外循環機，進口Medtronic或Tervmo膜肺、Terumo嬰幼兒超濾器(日本)進行改良超濾。預充方法：中度血液稀釋，稀釋后HCT:0.2～0.25，采用琥珀酰明膠、白蛋白、血漿和復方氯化鈉預充，預充量為 600～800 mL，晶：膠比值(0.6～0.8∶1)，甲基強地松龍(30 mg/kg)預充及復溫后各給半劑量、硫酸鎂（5 g/L），10%氯化鉀（6 g/L），碳酸氫納(0.8 g/L)、磷酸肌酸鈉（10 mmol/L）。心臟停跳方法：阻斷主動脈后經主動脈根部灌注冷血晶體含鉀停跳液，灌注量10～20 mL/kg，每30 min灌注1次，同時在心包腔放置冰屑以保持心肌全層低溫，并及時左心引流以使心臟在低負荷下停跳。

于麻醉誘導后即 CPB 前（T1）、CPB 開始后 30 min（T2）、開放主動脈 30 min（T3）、CPB 停后 6 h（T4）和 24 h（T5）5 個時間點采集橈動脈血分別測定cTnI、CK及CK-MB。

血清cTnI測定采用天津九鼎生物制品研究所提供的試劑盒，應用放免法定量分析測定，標準值為<0.1 g/L。血清CK和CK-MB測定采用上海執誠生物科技股份有限公司提供的試劑盒，應用 DGKC優化比色法測定，標準值：CK24～160 U/L；CK-MB0.25U/L。

為排除CPB期間的血液稀釋程度變化，所有數據均予以校正：校正值=實測值×術前Hct/采樣時Hct

1.3 統計方法

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別，年齡，體重，阻斷時間，CPB時間及鼻咽溫的比較，A組和B組差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般情況指標及升主動脈阻斷時間、CPB時間比較（n=71）

2.2 兩組患者圍CPB期間血清cTnI濃度及CK、CK-MB活性變化的比較

CPB開始后兩組血清 cTnI、CK 和 CK-MB在 T2、T3、T4和T5 時間點顯著升高(P<0.05)；在T3、T4、T5 時間點 B 組 cTnI、CK和CK-MB水平明顯低于A組 (P<0.05)；B組T5時間點cTnI、CK和CK-MB水平明顯低于T4(P<0.05)。見表2。

2.3 術后情況

141例患者于ICU監護1～3 d轉出，A組有1例因術后低心排在ICU監護12 d轉出，142例均痊愈出院。

3 討論

該研究中兩組TOF根治術患者性別，年齡，體重，主動脈阻斷時間，CPB溫度與時間比較無顯著差異，因此兩組患者不同時間點血清cTnI、CK、CK-MB濃度及活性具有可比性。

TOF根治術是一種復雜性先天性心臟聯合畸形矯治手術，存在多種因素可導致心肌損傷，使心肌酶學發生改變。在該實驗中A、B兩組在CPB開始30 min、開放主動脈后30 min、CPB停機后6 h和24 h時間點上血清cTnI濃度及CK、CK-MB活性顯著升高?？紤]原因有：①手術創傷對心肌造成直接損害。②手術操作復雜、長時間心肌阻斷，往往需要兩次或者更多次的心肌灌注，心肌缺血-再灌注損傷嚴重。③CPB過程中，機體處于非生理狀態，血液與人工材料（體外循環管道、膜肺、心內吸引器）等非生物制品表面直接接觸、魚精蛋白中和肝素形成的免疫復合物、術中體溫的改變等，均可激活以多形核白細胞(PMN)為主的炎性細胞[4]。PMN膜上的NADPH氧化酶過度激活，產生大量的超氧陰離子和活性氧，大量的氧自由基在殺死入侵細菌的同時也對正常心肌組織造成損傷[5]。④PMN上調炎性因子的表達，放大炎性反應，促使呼吸爆發，導致失控性炎性損傷，誘發全身炎癥反應（SIRs）[6]，從而導致包括心臟在內的器官和組織受到極大的傷害，使心肌酶學進一步升高。

表2 兩組患者不同時間點血清cTnI、CK、CK-MB比較

UTI是從健康男性尿液提取的酸性糖蛋白，自然界廣泛存在一種廣譜水解酶抑制劑，主要通過具有兩個互不重疊的活動功能區抑制彈力蛋白酶、激肽釋放酶、纖溶酶、透明質酸酶、脂肪水解酶活性而穩定溶酶體膜。UTI作為膜穩定劑的同時，還具有清除自由基及抑制炎性介質過度產生與釋放的作用，起到改善微循環及組織灌注而發揮生物學作用[7]。B組cTnI水平在T3～T5時間點明顯低于A組(P<0.05)，可能是TOF根治術中，UTI明顯地抑制了CPB期間炎性介質的升高，抑制了SIRs發生，起到了保護心肌的效果。此結果與向強等[8]報道的烏司他丁應用于成人先天性心臟病手術中可減少促炎細胞因子的釋放,促進抑炎細胞因子分泌，從而減輕CPB炎性反應.的結果一致。

B組T5時間點cTnI、CK和CK-MB水平明顯低于 T4(P<0.05)。CPB期間應用烏司他丁起到了抑制炎癥反應，清除氧自由基的作用，心肌損傷減輕，為心肌的結構和功能較快的恢復奠定了基礎，也促進了體內cTnI、CK和CK-MB的代謝。

該研究結果證明體外循環管理中通過藥物可產生心肌保護的效果，但不同的給藥途徑是否有不同的效果，烏司他丁用量是否是最適宜的心肌保護劑量，還有待于在以后的研究中探討。

總之，TOF根治術中CPB期間應用烏司他丁，通過抑制炎癥反應，減輕了術中、術后的心肌損害，具有心肌保護作用。

[1]吉冰洋.體外循環中烏司他丁對機體的保護作用[J].中國胸心血管外科臨床雜志,2002(9):51.

[2]KenIchiro Inoue,Hirohisa Takano.Urinary Trypsin Inhibitor Protects a-gainst Systemic Inflammation Induced by Lipopolysaccharide[J].MolPharmacol,2005,67(3):673-580.

[3]朱曉東,張寶仁.心臟外科學[M].北京：人民衛生出版社,2007：572.

[4]王奇,高長青,李伯君,等.抑肽酶對小兒體外循環術后細胞因子的影響[J].中華胸心血管外科雜志,2002,18（2）:91-92.

[5]Karaca P,Konuralp C.Cardioprotective effect of aprotinin on myocardialischemia/reperfusion injury during cardiopulmonary bypass[J].Cire J,2006（70）:1432-1436.

[6]張海濤,胡盛壽,孫寒松,等.體外和非體外循環冠脈搭橋術炎性介質的比較[J].中國體外循環雜志,2006,4（1）:23-25.

[7]Koga Y,Fujita M.Urinary trypsin inhibitor suppresses excessive super-oxide anion radical generation in blood,oxidative stress,early inflamma-tion,and endothelial injury in forebrain ischemia/reperfusion rats[J].Neurological Research，2010,32（9）：925-932.

[8]向強,楊小文,董愛萍,等.烏司他丁對成人先天性心臟病手術炎癥反應的影響[J].中國體外循環雜志,2007,5（1）:17-19.