胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化臨床診治及預(yù)后分析

路朝勛

中信重型機(jī)械有限責(zé)任公司職工醫(yī)院內(nèi)科，河南洛陽 471003

胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化（NED）是指已分化的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞以細(xì)胞巢或者單個(gè)細(xì)胞的形式分散在胃癌細(xì)胞間，是一種胃癌組織的伴隨成分。臨床診治中必須與神經(jīng)內(nèi)分泌癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤以及混合性的腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌等區(qū)分，避免誤診[1]。該研究選取 2008年3月—2010年3月患者 174例對胃癌伴NED標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色檢測，并綜合對患者的隨訪結(jié)果，探討胃癌伴NED的臨床特點(diǎn)、診治及預(yù)后。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取該院胃癌患者共174例，其中，男145例，女29例；年齡在35～81歲。患者均經(jīng)病理診斷確診為胃癌，除外神經(jīng)內(nèi)分泌癌、經(jīng)內(nèi)分泌瘤以及混合型的腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。其中，37例胃癌伴NDE患者中，男32例，女5例，男女比例為6.4:1。患者年齡在35～81歲，主要集中于50～70歲。不伴NDE的患者137例，其男114例，女23例，男女比例為5.0:1。同樣集中在50～70歲。胃癌伴NED和不伴NDE的患者的臨床癥狀基本相同，主要癥狀有腹脹、腹痛、上腹不適等癥狀。

1.2 方法

以免疫組化法對患者的胃癌組織分別標(biāo)記突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）以及神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）。這3個(gè)標(biāo)記物中任意一個(gè)標(biāo)記物存在表達(dá)，均記為神經(jīng)內(nèi)分泌免疫組化標(biāo)記為陽性。操作步驟為：將組織切片置于室溫下保存過夜。取出組織切片，并置于二甲苯中浸泡10 min，以酒精脫蠟，然后用蒸餾水清洗干凈。將洗凈的組織切片置入3%的H2O2中浸泡10 min，以將內(nèi)源性的過氧化物酶封閉。同時(shí)，采用蒸餾水進(jìn)行水洗，連續(xù)洗3遍。并采用高壓修復(fù)，在室溫下冷卻約20 min后，再次以蒸餾水進(jìn)行3次水洗。采用磷酸鹽緩沖液PBS繼續(xù)清洗15 min。然后，將切片放入保濕合中，并加入山羊血清進(jìn)行封閉，于37℃下保存20 min。將血清甩干，并加入完成稀釋的一抗，于4℃下保存過夜，并于次日取出，于室溫下進(jìn)行20 min修復(fù)，并以PBS清洗15 min。然后加入二抗，并以DAB進(jìn)行顯色，于鏡下控制顯色的時(shí)間。采用蘇木素進(jìn)行核復(fù)染，并常規(guī)行脫水、透明以及封片。如在光鏡下觀察顯示NE細(xì)胞以細(xì)胞巢或者單個(gè)細(xì)胞的形式分布在癌組織中，則可判定存在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化。

1.3 隨訪

該組所有病例均通過電話、短信、郵件以及上門隨訪等方式隨訪60個(gè)月，截止日期為2013年3月。隨訪內(nèi)容包括：手術(shù)后的治療經(jīng)過、治療方案選擇、病情復(fù)發(fā)時(shí)間以及死亡時(shí)間等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

該研究數(shù)據(jù)均采用SPSS18.0軟件分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 免疫組化結(jié)果

該組174例胃癌標(biāo)本中，有37例NED標(biāo)記物為陽性，占21.3%。其中，16例CgA陽性，30例Syn陽性表達(dá)，12例NSE陽性表達(dá)。3種標(biāo)記物中任意一種標(biāo)記物呈陽性者歸入胃癌伴NDE,共計(jì) 37例，占 21.3%。

2.2 病理特征

伴有NED和不伴NED患者之間，腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；腫瘤部位、是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤深度及TNM分期存在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 伴有NED和不伴NED的病理特征[n(%)]

2.3 生存率

該組伴有NED共37例，不伴NED137例，隨訪60個(gè)月，采用Kaplan-Meier法對患者的總體生存率進(jìn)行計(jì)算，伴NED胃癌患者術(shù)后1年和3年生存率分別為46.4%和28.6%；而不伴NED胃癌患者術(shù)后1年和3年生存率分別為58.97%和44.5%。兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=8.358、12.324,P<0.05）。

3 討論

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，對胃癌的研究在不斷深入，對于該病的認(rèn)識以及臨床診治方法也在不斷完善。WHO腫瘤國際組織將胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為經(jīng)內(nèi)分泌癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤以及混合性的腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。經(jīng)免疫組化證實(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分散在胃癌中細(xì)胞中，不能列入神經(jīng)內(nèi)分泌癌的范疇，被命名為胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，歸為腺癌一類[2]。

胃癌伴NED的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，相關(guān)研究認(rèn)為該病可能與mein蛋白有關(guān)，mein蛋白可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。也有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌中出現(xiàn)RegⅣ陽性表達(dá)者，更容易發(fā)生NED。該研究結(jié)果顯示，胃癌伴有NED與不伴有NED的腫瘤部位、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤深度以及TNM分期均存在顯著差異，且胃癌伴NED在手術(shù)時(shí)多為晚期，且更容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。

胃鏡檢查是早期診斷胃癌的重要手段，但很難判定胃癌伴NED，目前，該病的主要診斷依據(jù)是對神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物進(jìn)行免疫組化檢查。該研究采用免疫組化法，聯(lián)合檢查CgA、Syn以及NSE來判斷NED。結(jié)果顯示，陽性表達(dá)率為37例（21.3%）。而在實(shí)際檢查過程中，病理醫(yī)師往往未對檢查標(biāo)本的NED標(biāo)記物，大多是在HE染色的基礎(chǔ)上作形態(tài)學(xué)篩選，然后再對疑似病例作相關(guān)的免疫組化染色，容易導(dǎo)致檢出率偏低。

由于胃癌伴NED對于腫瘤的生物學(xué)行為具有一定的影響，大量研究證實(shí)患者的術(shù)后生存時(shí)間較短，且預(yù)后較差。該研究結(jié)果顯示，胃癌伴NED患者多發(fā)與50～70歲人群，患者的腫瘤部位、是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤深度及TNM分期存在顯著差異，且前者的生存時(shí)間顯著短于后者（P<0.05）。提示胃癌伴 NED對胃癌的病情的發(fā)展具有一定的促進(jìn)作用，因此，應(yīng)積極治療這類特殊病例，以提高胃癌的治愈率。

綜上，胃癌伴NED好發(fā)于賁門、胃竇及胃體，可發(fā)生于胃部的各個(gè)區(qū)域，采用形態(tài)學(xué)篩選以及免疫組化聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物檢測對該病的診斷具有重要價(jià)值。胃癌伴NED的總體預(yù)后不佳，應(yīng)積極實(shí)施根治性切除術(shù)。

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