胃癌伴神經內分泌分化臨床診治及預后分析

路朝勛

中信重型機械有限責任公司職工醫院內科，河南洛陽 471003

胃癌伴神經內分泌分化（NED）是指已分化的神經內分泌細胞以細胞巢或者單個細胞的形式分散在胃癌細胞間，是一種胃癌組織的伴隨成分。臨床診治中必須與神經內分泌癌、神經內分泌瘤以及混合性的腺神經內分泌癌等區分，避免誤診[1]。該研究選取 2008年3月—2010年3月患者 174例對胃癌伴NED標本進行免疫組化染色檢測，并綜合對患者的隨訪結果，探討胃癌伴NED的臨床特點、診治及預后。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院胃癌患者共174例，其中，男145例，女29例；年齡在35～81歲。患者均經病理診斷確診為胃癌，除外神經內分泌癌、經內分泌瘤以及混合型的腺神經內分泌癌。其中，37例胃癌伴NDE患者中，男32例，女5例，男女比例為6.4:1。患者年齡在35～81歲，主要集中于50～70歲。不伴NDE的患者137例，其男114例，女23例，男女比例為5.0:1。同樣集中在50～70歲。胃癌伴NED和不伴NDE的患者的臨床癥狀基本相同，主要癥狀有腹脹、腹痛、上腹不適等癥狀。

1.2 方法

以免疫組化法對患者的胃癌組織分別標記突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）以及神經元烯醇化酶（NSE）。這3個標記物中任意一個標記物存在表達，均記為神經內分泌免疫組化標記為陽性。操作步驟為：將組織切片置于室溫下保存過夜。取出組織切片，并置于二甲苯中浸泡10 min，以酒精脫蠟，然后用蒸餾水清洗干凈。將洗凈的組織切片置入3%的H2O2中浸泡10 min，以將內源性的過氧化物酶封閉。同時，采用蒸餾水進行水洗，連續洗3遍。并采用高壓修復，在室溫下冷卻約20 min后，再次以蒸餾水進行3次水洗。采用磷酸鹽緩沖液PBS繼續清洗15 min。然后，將切片放入保濕合中，并加入山羊血清進行封閉，于37℃下保存20 min。將血清甩干，并加入完成稀釋的一抗，于4℃下保存過夜，并于次日取出，于室溫下進行20 min修復，并以PBS清洗15 min。然后加入二抗，并以DAB進行顯色，于鏡下控制顯色的時間。采用蘇木素進行核復染，并常規行脫水、透明以及封片。如在光鏡下觀察顯示NE細胞以細胞巢或者單個細胞的形式分布在癌組織中，則可判定存在神經內分泌細胞分化。

1.3 隨訪

該組所有病例均通過電話、短信、郵件以及上門隨訪等方式隨訪60個月，截止日期為2013年3月。隨訪內容包括：手術后的治療經過、治療方案選擇、病情復發時間以及死亡時間等。

1.4 統計方法

該研究數據均采用SPSS18.0軟件分析，計數資料采用x2檢驗。

2 結果

2.1 免疫組化結果

該組174例胃癌標本中，有37例NED標記物為陽性，占21.3%。其中，16例CgA陽性，30例Syn陽性表達，12例NSE陽性表達。3種標記物中任意一種標記物呈陽性者歸入胃癌伴NDE,共計 37例，占 21.3%。

2.2 病理特征

伴有NED和不伴NED患者之間，腫瘤大小、區域淋巴結轉移差異無統計學意義（P>0.05）；腫瘤部位、是否存在遠處轉移、浸潤深度及TNM分期存在差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 伴有NED和不伴NED的病理特征[n(%)]

2.3 生存率

該組伴有NED共37例，不伴NED137例，隨訪60個月，采用Kaplan-Meier法對患者的總體生存率進行計算，伴NED胃癌患者術后1年和3年生存率分別為46.4%和28.6%；而不伴NED胃癌患者術后1年和3年生存率分別為58.97%和44.5%。兩者比較，差異有統計學意義（x2=8.358、12.324,P<0.05）。

3 討論

隨著醫療技術的不斷發展，對胃癌的研究在不斷深入，對于該病的認識以及臨床診治方法也在不斷完善。WHO腫瘤國際組織將胃神經內分泌癌分為經內分泌癌、神經內分泌瘤以及混合性的腺神經內分泌癌。經免疫組化證實，神經內分泌細胞分散在胃癌中細胞中，不能列入神經內分泌癌的范疇，被命名為胃癌伴神經內分泌分化，歸為腺癌一類[2]。

胃癌伴NED的發病機制尚不完全明確，相關研究認為該病可能與mein蛋白有關，mein蛋白可促進腫瘤的發生。也有研究發現，胃癌中出現RegⅣ陽性表達者，更容易發生NED。該研究結果顯示，胃癌伴有NED與不伴有NED的腫瘤部位、遠處轉移、浸潤深度以及TNM分期均存在顯著差異，且胃癌伴NED在手術時多為晚期，且更容易出現遠處轉移[3]。

胃鏡檢查是早期診斷胃癌的重要手段，但很難判定胃癌伴NED，目前，該病的主要診斷依據是對神經內分泌標記物進行免疫組化檢查。該研究采用免疫組化法，聯合檢查CgA、Syn以及NSE來判斷NED。結果顯示，陽性表達率為37例（21.3%）。而在實際檢查過程中，病理醫師往往未對檢查標本的NED標記物，大多是在HE染色的基礎上作形態學篩選，然后再對疑似病例作相關的免疫組化染色，容易導致檢出率偏低。

由于胃癌伴NED對于腫瘤的生物學行為具有一定的影響，大量研究證實患者的術后生存時間較短，且預后較差。該研究結果顯示，胃癌伴NED患者多發與50～70歲人群，患者的腫瘤部位、是否存在遠處轉移、浸潤深度及TNM分期存在顯著差異，且前者的生存時間顯著短于后者（P<0.05）。提示胃癌伴 NED對胃癌的病情的發展具有一定的促進作用，因此，應積極治療這類特殊病例，以提高胃癌的治愈率。

綜上，胃癌伴NED好發于賁門、胃竇及胃體，可發生于胃部的各個區域，采用形態學篩選以及免疫組化聯合神經內分泌標記物檢測對該病的診斷具有重要價值。胃癌伴NED的總體預后不佳，應積極實施根治性切除術。

[1]郭思遠,張忠濤,孟化,等.胃癌伴神經內分泌分化的研究現狀[J].國際外科學雜志,2012,39(3):184-188.

[2]汪慧訪,武愛文,袁鵬,等.具有神經內分泌特征胃癌的診治及預后分析[J].中華胃腸外科雜志,2011,14(2):96-99.

[3]劉旭初.胃腺癌伴低分化神經內分泌癌臨床病理分析[J].基層醫學論壇,2012,16(17):2238-2239.

[4]楊含金,王建飛,張定芳,等.胃神經內分泌腫瘤和胃癌伴神經內分泌分化的臨床病理分析[J].中國全科醫學,2009,12(4):320-322.

[5]張高,霍丹,馬玉芳,等.殘胃腺癌伴神經內分泌分化合并間質瘤1例[J].中國現代醫藥雜志,2011,13(12):95.

[6]董銳增,師英強,葉延偉,等.23例胃低分化神經內分泌癌的臨床病理特點和預后分析[J].中華胃腸外科雜志,2010,13(8):583-586.