劉昌孝：致力于我國藥物創新發展

文/陳道隆 高妍

隨著技術革命浪潮的不斷涌起，世界醫藥產業的格局正悄然發生變化，我國的醫藥產業也進入了轉型升級的關鍵時期。要在新的全球市場版圖中確立地位，僅靠中國制造已然不夠，發展中國創造才是王道。

長期實踐證明，新藥研發是一個“高投入、高風險、高產出”的漫長過程。再加上藥物基礎研究薄弱、審批過程復雜，造成我國長期處于“重仿制藥輕創新藥”的狀態。

如何改變現有創新藥物開發模式，縮短研發周期？如何使創新藥物研發更有針對性、效率更高？如何充分利用國際生命科學的最新進展，特別是功能基因組研究的最新成果，開展創新藥物的基礎和應用基礎研究，建立高水平的創新藥物研究體系？這些已經成為亟待我國醫藥產業研究專家解決的熱點問題。

我國藥代動力學開拓者和學科帶頭人之一、中國工程院院士劉昌孝在接受本刊專訪時指出，“轉換醫學研究能夠打破基礎醫學與藥物研發、臨床醫學之間的固有屏障，縮短新藥從實驗室到臨床的過程，最終使患者更快地受益于生命科學的研究成果。”而在這個全新的研發模式里，藥代動力學對于新藥研發的“藥物發現—開發研究—產業化”各個階段的推進，都起著至關重要的作用。“作為藥物的公共學科，藥代動力學與藥物創新的每個環節，都有千絲萬縷的聯系。”

貫穿全局：藥動研究無處不在

藥代動力學是什么？

藥代動力學，即藥物代謝動力學，是定量研究藥物在生物體內吸收、分布、代謝和排泄規律，并運用數學原理和方法闡述血藥濃度隨時間變化的規律的學科。它是一門新興交叉學科，結合了數學與藥理學、藥物治療學、藥物制劑學、藥物設計等多個藥學分支學科的內容。

“簡單來講，它是確定科學用藥方案的最基礎的科研活動。”劉昌孝介紹，比如我們常見的醫囑：生什么病用什么藥，是口服還是注射，口服的話是片劑還是膠囊，一天吃幾次，一次吃多少……這些都是通過藥代動力學研究來確定的。

藥代動力學研究的，主要是藥在進入人體以后的存在和變化狀態，即吸收、分布、代謝和排泄的規律。而這些，正是評價候選藥物成藥可能性的重要標準。

劉昌孝曾專門發表論文論述藥代動力學在新藥成藥性轉換醫學研究中的作用，并在多個場合與同行交流。他指出，安全、有效、產業化，是新藥研發的三大要素。而從目前情況來看，新藥研發中的失敗，大都歸咎于安全性、有效性問題，而其中不少安全性問題都與藥代密切相關。

新藥研究開發的過程可分為三期轉換研究。

第一期轉換研究即早期藥物研究階段。它主要是根據臨床前的基礎研究，證明所發現的先導化合物或新分子是否具有可開發性。“我們通過分子動力學利用藥物分子的物理化學性質進行動力學預測，以判斷它的各項特征，比如是否容易被吸收代謝，是否容易受到轉運蛋白的影響等等，以此來評價它能被開發為藥物的可能性。”

第二期轉換研究是臨床前研究開發階段。它的主要任務是確定新藥的有效性和安全性，證明它具有成藥性的基本要素，且能夠通過 0 期和 Ⅰ 期臨床研究。劉昌孝介紹，這一階段主要“結合體外、體內試驗開展藥代動力學研究，認識動力學特征與藥效和毒性的關系，發現這些關系在正常動物、實驗動物以及疾病模型動物中的差異，并在這一過程中，確定新藥的耐受劑量和安全劑量，最終分析推薦一個既安全又有效的劑量應用于臨床。”

第三期轉換研究是Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床研究階段。它主要考察新藥在臨床應用上確實具有有效性和安全性，同時開展與已有藥物的比較研究，確定其產業化發展的優勢。“上市后也還要繼續考察研究，臨床試驗畢竟是小范圍的，我們需要進行大范圍臨床應用的有效性和安全性評價，使之成為可持續發展的新藥。同時也要根據發現的問題，進一步明確哪些人能用，哪些人不能用，確定個體化的治療方案。”

總之，藥代動力學研究貫穿“藥物發現—開發研究—產業化”的全過程，無論是在前期基礎研究階段還是在后期臨床評價階段，抑或是產品上市產業化推廣時期，都發揮著非常重要的作用。

科研先鋒：專做“第一”的行家

我國的藥代動力學研究起步于上世紀50年代，而以數學模型和參數來表達藥物體內過程的藥物動力學研究真正開展起來，則是在10年后。劉昌孝就是我國最早從事藥代動力學研究的專家之一。

上世紀60年代，劉昌孝從北京大學藥學院（原北京醫學院藥學系）畢業，跟隨沈家祥院士從事創新藥物研究，負責抗腫瘤新藥的藥理研究。

“其實那時候國內還沒有藥代動力學這個詞，我們做新藥研究，卡在了要上臨床那個階段。新藥研發出來了，怎樣用藥才更科學，口服還是注射，劑量多少？當時就想，如果知道藥物在體內的具體演變過程，它發生了怎樣的變化，作用于哪些器官，也就能確定新藥的臨床應用多大劑量才是安全有效的。”但在那個一切為零的年代，要實現這個想法，談何容易？

沒有資金支持，沒有參考資料，沒有實驗儀器，甚至連計算器都沒有……就是在這樣的條件下，他們硬著頭皮“戳起了攤子”。

1968年起，在簡陋的實驗室里，劉昌孝組織3位科技人員開始了藥物體內過程的研究—用數學模型和動力學參數表達藥物在體內的動態變化。

“一開始就三五個人，后來七八個，是個真正的‘小’團隊。”但團隊小，力量卻不小。他們用1年的時間，推動2個創新藥物進入了臨床試驗；他們所建立的科學方法，也被證明能夠為創新藥物進入臨床實驗提供科學依據。這個小團隊，開啟了我國真正意義上的藥代動力學研究歷程，也建成了我國第一個藥代動力學實驗室。

經過不斷積累，他們取得了藥代動力學研究的第一個重要成果—血吸蟲病治療新藥硝硫氰胺（藥品研發代號7505），這是國內第一次將藥代動力學應用于新藥評價研究。

2008年，劉昌孝院士（右二）在美國FDA毒理中心訪問研討

那是1975年，血吸蟲病肆虐湖南、湖北、四川幾省。當時最常用的治療藥物是銻劑，但動輒幾百的高昂費用、長達一個月的治療周期，以及對肝腎等臟器的毒副作用，都阻礙了它的大范圍應用。

針對這一情況，他們鎖定了新藥硝硫氰胺，并通過藥效學和藥物動力學研究證實了它對治療血吸蟲病確實有效，不足則是毒副作用大。他們通過對藥物代謝的研究，掌握藥物與血吸蟲、與人的關系。為了確定安全劑量，他們進行了大量的動物實驗，逐步加量推斷給藥量的安全性和有效性，最終推薦一個臨床可用的最安全同時又有效的劑量。

短短三年時間，他們就研發出了新藥，提出了低劑量、短療程、低費用的治療方案，并把它推向臨床—每天吃1次，連吃3天，總計0.3元根治血吸蟲病。這一新藥治療方案推廣后，先后完成了數十萬例病例的治療，節約了超億元的醫療費用，在國內外引起了廣泛影響。而硝硫氰胺的英文命名，由劉昌孝所創，國際上沿用至今。

總結體會，交流經驗。抱著這樣的想法，1973年起，劉昌孝開始將自己在藥代動力學研究過程中的所學所想記錄下來，最終形成了20多萬字的藥物代謝動力學專著，并于1980年出版。這本在“牛棚”里寫出的作品，歷經7年時間，才在“科學的春天”到來之后問世，成為我國第一本藥物代謝動力學專著。后來，很多學生都要帶著這本書出國留學，以此為幫助，足見其影響力。

國內第一個藥代動力學實驗室，第一個將藥代動力學研究用于新藥評價，第一本藥代動力學專著……作為我國藥代動力學的領頭人和開拓者之一，劉昌孝引領并見證了中國藥代動力學研究從無到有、從小到大的整個過程。

行業推手：做好產業發展的頂層設計

2003年，劉昌孝當選為中國工程院院士，成為“國家科技思想庫”的成員。提建議、做參謀、完善行業頂層設計、悉心指導行業發展，是工程院院士的責任，劉昌孝兢兢業業實踐著“think tank（智囊團）”的任務。

我們應從全局角度考慮整個學科和行業的發展，應呼吁國家重視創新藥物研究開發，應將企業實驗室打造為醫藥產業創新的引擎，應利用現代科學技術推動中藥現代化研究……劉昌孝是這樣想的，也是這樣做的。

不論是1980年具體籌備策劃新藥發展研討會時，他以前瞻的眼光提出我國新藥發展必須實行國際規范，提出建立我國GLP實驗室、新藥篩選中心、藥代研究中心，實行藥品專利等建議；還是1987年聯合37位專家聯名呼吁國家重視新藥研究開發的獻計獻策行動，呼吁國家和整個行業對創新藥物研究的重視，劉昌孝始終盡心竭力。

2000年，天津藥物研究院由國有事業單位轉制為科技型企業。2003年，劉昌孝所領導的實驗室成為國內轉制企業的首家藥效動力學與藥代動力學省部共建國家重點實驗室，2010年該重點實驗室又被批準建設為釋藥技術與藥代動力學企業國家重點實驗室。

多年來，研究院以企業國家重點實驗室為引擎，自主建設了“重大新藥創制”平臺，形成了完善的新藥研發體系。通過完善8個與創新藥物研發相關的技術平臺建設，研究院的新藥集成創新能力顯著提升，科技成果轉化水平也有所提高，服務全國醫藥產業發展的能力也得以增強。

劉昌孝院士現為天津藥物研究院的學術委員會主任和名譽院長，同時擔任天津中醫藥大學中藥學院院長。他一直提倡中藥藥代動力學的發展，一方面充分發揮我國傳統醫學的優勢，另一方面也借助現代科學技術推動中藥現代化的發展。在近10年間，他多次為天津、廣東、遼寧、山東、安徽、廣西等直轄市、省、自治區的生物醫藥發展提出過有價值的建議，曾得到張高麗同志、汪洋同志等的重視和肯定。

中藥是一個復雜的系統，其藥效都是其中多種化學成分相互協同或拮抗所產生的綜合作用。正是其復雜性，導致中藥的作用機制難以用現代科學技術闡述，這也成為中藥現代化進程中的瓶頸之一。劉昌孝指出，藥代動力學的出現，能夠在一定程度上解決這一問題。

“通過整合體內外藥代方法、生物信息學方法與系統生物學方法，以整體的觀點出發建立中藥藥代動力學的試驗和預測系統，充分考慮藥材、組方、制劑、成分等多種因素以及中藥特有的君臣佐使配伍規律，采用三維研究模式（包括化學指紋差異、藥代動力學行為和藥效，以及有效性和安全性三方面）、技術路線和中藥藥代動力學的試驗和預測系統，研究中藥活性成分在體內吸收、分布、代謝和排泄的動態變化規律。”劉昌孝解釋道。

他于2008年提出了藥代標示物的概念，并提出了成為藥代標示物應滿足的三個條件：一是存在于所研究的藥物中或藥物效應相關的代謝物，二是與藥效作用相關，三是可以用現代分析方法檢測并能體現時程濃度變化的物質。

同時，他還提倡應利用最新的代謝組學方法研究中藥。代謝組學同樣強調整體思想，利用它對中藥的物質基礎和作用機理、作用靶標、安全性、組方依據和配伍規律以及中藥種質資源等進行研究，對于以現代科學方法認識中藥，推動中藥現代化發展具有重要的實用價值。

團隊領袖：要把這個旗幟扛下去

“走進這個領域，完全是創新的需求。”劉昌孝在采訪中多次強調，是國家對創新藥物的需求，是產業對創新藥物的需求，推動他一步步走到了今天。多年的研究過程中，劉昌孝也把這種創新精神傳遞給了團隊中的每一個人。

他帶出了一個有傳承、有創新的團隊。

“團隊發展是一個歷史性的過程，應該有傳承。我們的實驗記錄非常齊全，50年前的東西現在也能拿出來，這是最基本的。”從更深層次來講，團隊的精神也在延續，“就算領導換了，只要歷史的東西還在，靈魂還在，團隊就能繼續發展下去。”劉昌孝成竹在胸。而這多年的沉淀，也為這個團隊的創新打下了堅實的基礎。

就是這個團隊，在50多年的發展歷程中，從單位的實驗室，成長為部省共建重點實驗室，又建設成為國家重點實驗室，它已經成為我國藥代動力學研究領域的一面旗幟。僅在成為國家重點實驗室至今的兩年時間里，實驗室就已負責完成了20余項國家一類創新藥物的藥代動力學系統評價，幫助近10個創新藥物獲得國家新藥臨床批件或國家新藥證書，同時完成了4項國際新藥藥代動力學評價服務項目，充分顯示出其國內領先、國際先進的實力。

劉昌孝說，一個團隊要發展，要有梯度、有分工、有目標。對內，要和諧，有良好的管理制度協調運作，保證工作做得漂亮；對外，要有能拿得出去的本事，合作要有信譽。只有這樣，才能“把這個旗幟扛下去”。

新藥研發、人才培養、實驗室發展、行業進步，乃至整個醫藥產業的轉型升級，劉昌孝要思索的事情很多，要做的事情也很多。

眼下，他正忙著梳理2012年創新藥物的發展情況，盤點收獲，分析問題，肯定成績，也不逃避缺陷。他始終認為，作為一個具有發展眼光的科學工作者，必須知道昨天、了解今天、思考明天，才能對國際、對國家、對行業有作為。而只有建立在歷史經驗基礎上的長期發展戰略，才能指引我國創新藥物的發展贏得更明媚的春天。