FOLFOX4方案聯合西妥昔單抗治療轉移性結直腸癌的療效觀察

史 攀 張千山

安徽省太和縣中醫院腫瘤內科，安徽省太和縣236600

結直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其發病率居于世界惡性腫瘤第3位，且在初診階段已有25%左右的患者出現潛在轉移，在結直腸癌的整個進程中也會有近50%的患者發生轉移[1]。對晚期結直腸癌進行治療的方案主要為FOLFOX4，但因腫瘤已產生了耐藥性，并且化療會產生嚴重不良反應，通常治療效果不理想或者失敗。西妥昔單抗是人鼠嵌合性IgG1型單克隆抗體，其作用靶點為皮生長因子受體（EGFR），能逆轉腫瘤細胞對細胞毒類藥物的抗藥性而達到抑制腫瘤進展的目的。2009年3月—2012年3月期間，該院共收治32例轉移性結直腸癌患者，并采取單用FOLFOX4和FOLFOX4聯合西妥昔單抗兩種方法為患者進行治療，旨在探討FOLFOX4方案聯合西妥昔單抗治療轉移性結直腸癌的療效和不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集該院收治的32例轉移性結直腸癌患者資料，其中男24例，女 8例，年齡范圍為 38～73歲，平均年齡為（54.7±5.6）歲，直腸癌7例，結腸癌25例，病理分型為：高分化腺癌、中-高分化腺癌、中分化腺癌、低-中分化腺癌和低分化腺癌例數分別為3例、4例、18例、6例、1例。在確診時出現遠處轉移的患者22例，在原發病灶切除術后發生遠處轉移的患者有10例，其中單個器官發生遠處轉移的有29例，其余3例為2個及以上器官發生遠處轉移。該研究所有患者的K-Ras基因均為野生型，有可進行客觀評估療效的CT腫瘤病灶，治療前所有患者行常規檢查如心電圖、血、尿、大便等，全部正常，肝腎功能比正常值低1.5倍左右，重要器官沒有出現嚴重損害，并沒有化療禁忌證。對患者進行KPS評分，結果均≥70分，患者預計生存期3個月及以上。將32例患者隨機分為對照組和觀察組2組，每組各16例，組間性別、年齡、KPS評分、預計生存期等方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2方法

對照組采用FOLFOX4治療方案，即奧沙利鉑85 mg/m2靜滴2 h，d1；左亞葉酸鈣 200 mg/m2、氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2靜滴2 h，d1、d2；5-FU 600 mg/m2持續靜脈泵入 22 h，d1、d2。以 2 周為1個化療周期。對患者進行化療的總時間均低于12周期，平均進行8個周期。化療時，上、下午各為患者應用托烷司瓊 4 mg（靜滴）。觀察組在對照組基礎上，增加西妥昔單抗。在為患者應用西妥昔單抗前30 min，對患者常規靜滴西米替丁0.4 g、苯海拉明肌注20 mg、地塞米松靜滴5～10 mg。然后按照500 mg/m2的劑量標準為患者持續靜滴西妥昔單抗2 h，靜滴1次/周，使用次數最少者6次，使用次數最多者12次，平均使用10次。

表1 對照組和觀察組患者的一般情況比較

1.3 療效及不良反應

每周對2組患者進行肝腎功能、心電圖及血常規檢查，每3～4周進行胸部、盆腔、腹部CT檢查以及進行淺表淋巴結超聲檢查，甚者需對對患者行全身的骨掃描、MRI、PET-CT掃描。參照WHO制定的實體瘤療效評定標準，對患者療效進行評價，評價結果分疾病疾病進展（PD）、穩定（SD）、部分緩解（PR）及全部緩解（CR），總有效率（RR）=（CR+PR）/總數×100%，總控制率（DCR）=(CR+PR+SD)/總數×100%。對患者進行4個周期的化療后評價療效，若患者被評為PD，則停止為其化療。化療期間，患者所出現的不良反應按照WHO抗癌藥物不良反應分度標準分為0～4級5個檔次。

1.4 統計方法

采用SPSS14.0統計軟件對數據進行分析，計量資料采用t檢驗，計數資料應用χ2檢驗。

2 結果

2.1 近期療效

評價兩組患者近期療效，結果顯示對照組3例PR，7例SD，6例 PD，RR為 18.75%，DCR為 62.5%；觀察組 11例 PR，4例SD，1例PD，RR為68.75%，DCR為93.75%。經統計分析，兩組患者的RR、DCR差異有統計學意義（P<0.05），觀察組效果明顯優于對照組。

2.2 不良反應

患者所出現的不良反應主要有脫發、惡心嘔吐、骨髓抑制、神經毒性、痤瘡樣皮疹以及肝功能損害等。兩組患者的毒副反應較輕，主要為1～2級，個別3～4級，后經對癥處理，均未對化療治療產生影響，其中對照組中有1例發生痤瘡樣皮疹，發生率為6.25%，觀察組中有6例發生，發生率為37.5%，明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組其它不良反應雖然高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 對照組和觀察組患者的不良反應比較（例）

3 討論

轉移性結直腸癌疾病臨床仍以化療治療為主。奧沙利鉑聯合5-FU、亞葉酸鈣的FOLFOX4化療方案已廣泛作為臨床一線治療晚期結直腸癌的方案，然而，在實際應用中，由于個體差異和毒副反應的發生，影響了具體療效，甚至出現化療失敗。

EGFR是人表皮受體（HER）的重要成員，信號通路對細胞的分化、增殖、血管生成、遷移和凋亡進行調控，因此，最適合將其作為臨床治療腫瘤的靶點[2]。西妥昔單抗是一種針對EGFR的IgG1型單克隆抗體，可競爭性抑制EGFR與內源性配體的結合而導致受體相關激酶的磷酸化作用的阻斷，使細胞的生長抑制，并誘導其凋亡而達到使腫瘤細胞分化、增殖、血管生成、遷移、侵襲受到抑制的目的，進一步殺死腫瘤細胞[3-4]。另外，臨床研究發現西妥昔單抗還能夠增強藥物的抗腫瘤作用，恢復耐藥細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，提高放療效果[5]。

該研究發現，FOLFOX4方案聯合西妥昔單抗能夠逆轉腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性，提高患者的療效，其中觀察組患者的RR為68.75%，DCR為93.75%，均明顯高于對照組的18.75%和62.5%。在不良反應方面患者主要表現為痤瘡樣皮疹、脫發和骨髓抑制等，其中應用西妥昔單抗的典型反應為痤瘡樣皮疹，多發生于患者用藥后的前3周，發生部位主要為顏面部，且患者痤瘡樣皮疹越嚴重，其治療效果越好。該研究發現，觀察組患者中有6例（37.5%）發生痤瘡樣皮疹不良反應，明顯高于對照組的1例（6.25%）。

[1] 徐曉輝,馬銳,李琳琳,等.西妥昔單抗聯合FOLFOX4方案治療轉移性結直腸癌臨床觀察[J].腫瘤研究與臨床,2009(10):695-696.

[2] 魏陽,周行,謝華,等.西妥昔單抗聯合FOLFOX4與單用FOLFOX4方案治療晚期結腸癌臨床療效觀察[J].當代醫學,2010,16(16):6-8.

[3] 王方,王山川.西妥昔單抗聯合FOLFOX4方案治療轉移性結直腸癌的臨床觀察[J].中國藥物與臨床,2011,11(6):716-718.

[4] 茅慧,石燕,戴廣海.西妥昔單抗聯合FOLFOX4方案一線治療轉移性結直腸癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2012,17(4):356-359.

[5] 馬冬,董秋美.西妥昔單抗聯合FOLFOX4方案在轉移性結直腸癌一線治療的療效預測[J].循證醫學,2009,27(5):663－671.