醛固酮拮抗劑在心力衰竭治療中的應用

高修仁 黃至斌

（中山大學附屬第一醫院心內科 廣州 510080）

醛固酮拮抗劑已被有關治療指南推薦治療心力衰竭。本文概要介紹醛固酮拮抗劑的作用機制、循證醫學證據和注意事項等。

1 對醛固酮致病的認識史

早在50年前，Luetscher和Johnson就觀察到在患有心力衰竭的成年人和孩子的尿液中含有某種具有潴留鈉離子特性的類固醇激素。隨后，Davis等[1]通過選擇性的靜脈血采樣和液相色譜法分析，確認此物質是心力衰竭時由腎上腺過度分泌的激素，命名為醛固酮。以后研究發現，在心力衰竭患者中，盡管最大限度地阻斷了腎素-血管緊張素系統，但血清醛固酮水平仍然升高（這就是所謂的“醛固酮逃逸”現象），且其升高程度與疾病的嚴重性和預測的死亡率相關[2]。研究認為醛固酮是一個可促進心室和血管重塑以及心力衰竭進展的強有力的介質。

醛固酮是一種甾體類鹽皮質激素，其病理性增加與腎上腺分泌增多、組織器官自分泌和肝臟清除率下降等有關[3]。在心力衰竭患者中，促進醛固酮分泌的主要因素包括血管緊張素Ⅱ、血清鉀濃度和促腎上腺皮質激素水平等，而醛固酮對心臟具有促進心肌細胞肥大和間質纖維化的作用。新近進行的轉基因小鼠模型實驗證實，心臟特異性的11β-羥基固醇2型脫氫酶的過度表達和鹽皮質激素受體的激活會導致心臟的向心性重塑、心肌纖維化并誘發動物早期死亡[4]，但給予醛固酮拮抗劑治療可使重塑得以改善、生存率亦得到提高。

2 醛固酮的致病機制

病理性醛固酮分泌增多對機體的損害是多方面的。在心力衰竭患者中，醛固酮主要通過對心臟、血管系統和腎臟的多效性作用促進重塑以及影響心力衰竭的發生和發展（表1）。

表1 醛固酮在心力衰竭發生和發展中的多效性

2.1 水-鈉潴留與促進心肌重塑作用

心力衰竭時腎素-血管緊張素-醛固酮系統（reninangiotensin-aldosterone system, RAAS）激活，醛固酮合成和分泌增加且與心力衰竭的嚴重程度成正比，短期內可以增加心排量而起到代償作用，但長期卻會引起水-鈉潴留、電解質紊亂和心力衰竭加重。醛固酮可增加鉀、鎂排泄，加重低鉀、低鎂血癥，增加心力衰竭患者的室性心律失常和猝死的危險[5-6]。

2.2 醛固酮逃逸現象

血管緊張素轉化酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）抑制劑已成為慢性心力衰竭藥物治療的基石，短期使用ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blocker, ARB）均可以降低循環中的醛固酮水平。不過，長期（3個月以上）使用ACE抑制劑后，循環醛固酮水平卻不能保持持續的降低而反有所增高，出現醛固酮逃逸現象[7]。這種現象不能用糜酶旁路來解釋，且聯合使用ACE抑制劑和ARB也不能完全長期抑制醛固酮的產生。

2.3 致心肌缺血和心律失常作用

研究表明，醛固酮可致心肌纖維化而損傷大動脈順應性，致心肌肥厚使冠狀動脈儲備能力下降；可阻斷心肌對兒茶酚胺的攝取而增強交感神經活性，增加心率和心肌耗氧量。慢性心力衰竭患者的基線血漿醛固酮水平與血鎂水平呈顯著負相關關系，而低鎂血癥會導致冠狀動脈痙攣而引起心肌缺血。此外，慢性心力衰竭患者的內皮功能受損、心肌纖維化、交感神經活性增加、副交感神經活性降低以及鉀、鎂的丟失使組織傳導的不均一性增加，這些均可誘發室性心律失常，從而增加心源性猝死危險。

3 醛固酮拮抗劑的藥理學

醛固酮通過與鹽皮質激素受體結合而產生作用。醛固酮拮抗劑現有兩個藥物，分別是螺內酯和伊普利酮。螺內酯是一個化學結構與孕酮相似的非選擇性醛固酮拮抗劑，除有拮抗醛固酮的作用外，因還可在受體結合位點抑制雙氫睪酮的作用以及可在外周血中促進睪酮向雌二醇轉化[8]，故存在會引起男性乳腺發育、性無能以及女性月經失調等副作用。伊普利酮是一個選擇性醛固酮拮抗劑。與螺內酯相比，其對雄激素受體、糖皮質激素受體和孕酮受體的親和力弱100～1 000倍[9]。因此，使用伊普利酮治療不會出現螺內酯樣的抗雄激素副作用。

4 醛固酮拮抗劑的循證醫學證據

至今已有數個醛固酮拮抗劑進行過用于治療心力衰竭和左心室射血分數（left ventricular ejection fraction,LVEF）下降患者的隨機、對照研究。

4.1 治療紐約心臟協會（New Yok Heart Association,NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級患者的研究

1999年發表的“RALES”研究是歷史上第一個考察在標準療法的基礎上加用醛固酮拮抗劑治療嚴重心力衰竭患者療效的臨床研究，其共入選了1 663例NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、LVEF≤35%的患者，他們的平均年齡為（65±12）歲、平均LVEF為25.6%±6.7%、血肌酐水平＜2.5 mg/dl，其中95%的患者在接受ACE抑制劑、11%的患者在接受β-受體阻滯劑治療，螺內酯的平均使用劑量為26 mg/d。平均隨訪24個月后發現，與單用標準療法相比，加用螺內酯治療能降低31%的全因死亡率（主要終點，RR＝0.69, 95% CI為0.58～0.82,P＜0.001）[10]，同時降低因心力衰竭的住院率、因心血管事件的住院率和心臟相關死亡率，且使用β-受體阻滯劑治療者仍可因加用螺內酯治療而獲益。以每年安慰劑組的死亡率27%計算，平均每9個堅持加用螺內酯治療2年的患者中就有1人因此而獲救。

4.2 治療NYHA心功能分級Ⅱ級患者的研究

“EMPHASIS-HF”研究是一項考察伊普利酮作用的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共入選2 737例年齡＞55歲、NYHA心功能分級Ⅱ級、LVEF≤35%的患者，但排除了預測的腎小球濾過率（glomerulus filter rate,GFR）＜30 ml/(min·1.73 m2)或血鉀水平＞5.0 mmol/L的患者。患者的平均年齡為（68.7±7.7）歲，平均LVEF為26.2%±4.6%。絕大部分的患者正在使用ACE抑制劑或ARB（約94%）以及β-受體阻滯劑（87%）治療。平均隨訪21個月后的結果顯示，使用伊普利酮治療可以減少27%的心血管死亡或因心力衰竭住院的風險（主要終點，HR＝0.63, 95% CI為0.54～0.74, P＜0.001）以及24%的全因死亡率（校正后的HR＝0.76, 95% CI為0.62～0.93, P＜0.008）[11]。以每年安慰劑組的死亡率7.1%計算，每51（95% CI為32～180）個使用伊普利酮治療患者中就有1人的死亡得以延遲。

另有一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究在輕度慢性心力衰竭患者中考察了坎利酮（為螺內酯在體內的活性代謝物）的抗心臟重塑作用。該研究共入選了467例NYHA心功能分級Ⅱ級并有心力衰竭癥狀、LVEF≤45%且正在接受最佳基礎治療的患者，他們分別再隨機接受坎利酮或安慰劑治療。坎利酮的平均使用劑量為44 mg/d。隨訪12個月后的結果顯示，坎利酮組患者的LVEF增加值稍高于安慰劑組［分別為（39.9%±8.6%）~（45.1%±9.6%）和（39.7%±8.6%）~（42.9%±9.7%）, P＝0.04］，但復合終點心臟性死亡或住院率較安慰劑組顯著降低（分別為7.9%和15.1%, P＝0.02）[12]。

4.3 治療心肌梗死后心力衰竭患者的研究

在2003年發表的“EPHESUS”研究中，心肌梗死后3～14 d、LVEF≤40%并有心力衰竭癥狀的患者被隨機分為伊普利酮和安慰劑治療兩組?；颊叩钠骄挲g為(64±11)歲，平均LVEF為33%±6%。大部分患者已在接受基礎治療，如ACE抑制劑或ARB（86%）和β-受體阻滯劑（75%）治療。伊普利酮的平均使用劑量為43 mg/d。平均隨訪16個月后發現，伊普利酮治療組的復合終點和全因死亡率都降低了15%（均RR＝0.85,95% CI為0.75～0.96），同時心血管死亡或住院率也下降13%（RR＝0.87, 95% CI為0.72～0.94），全因住院率（RR＝0.92, 95% CI為0.86～0.98）和心血管死亡率（RR＝0.83, 95% CI為0.72～0.94）亦降低[13]。以每年安慰劑組的死亡率13.6%計算，每年每50個堅持服用伊普利酮的患者中就有1人因此而獲救。

5 相關指南對醛固酮拮抗劑的推薦

1999年“RALES”研究結果公布后，2003年各相關指南就推薦NYHA心功能分級III～IV級、LVEF＜35%的重度心力衰竭患者使用醛固酮拮抗劑治療（Ⅰ類推薦，證據水平A級）。2011年《新英格蘭醫學雜志》公布了“EMPHASIS-HF”研究結果：對NYHA心功能分級Ⅱ級的輕度心力衰竭患者，使用伊普利酮治療可使復合終點心血管死亡或因心力衰竭的住院率降低27%、全因死亡率和因心力衰竭住院的風險分別降低24%和42%[11]。因此，2013年歐洲心臟病學學會（European Society of Cardiology）發表的新指南建議：醛固酮拮抗劑適用于所有雖已接受ACE抑制劑或ARB以及β-受體阻滯劑治療、但仍持續存在癥狀（NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級）的LVEF≤35%的心力衰竭患者（Ⅰ類推薦，證據水平A級），起始劑量為螺內酯25 mg/d或伊普利酮25 mg/d、靶劑量為螺內酯25～50 mg/d或伊普利酮50 mg/d。

6 螺內酯與伊普利酮的換用

由于藥理學上存在差異和缺乏有關效能數據，螺內酯與伊普利酮能否換用目前并未明確。但從售價上的巨大差異看（伊普利酮25 mg/片的售價為1.34～5.02美元，而螺內酯25 mg/片的售價僅為0.15～0.42美元），螺內酯可能較伊普利酮更適宜用于臨床。問題是，在某些情況下，在尚未對螺內酯進行相關研究的前提下就使用其來替代伊普利酮治療是否合適？鑒于“HAYASHI”研究與“AREA IN-CHF”研究結果[12]，美國的專家共識認為，如果出現售價或保險償付問題，可考慮使用螺內酯替代治療。

7 醛固酮拮抗劑的安全性

腎功能不全、高鉀血癥、孕婦禁用、男性乳腺發育及與其他藥物的互相作用是使用醛固酮拮抗劑時必須注意的安全性問題。

1）嚴重腎功能不全。GFR＜30 ml/min的患者禁用醛固酮拮抗劑或需停藥。在隨機研究中，醛固酮拮抗劑和安慰劑兩組的總腎衰竭發生率分別為8.9%和1.6%。但在“EMPHASIS-HF”研究中，伊普利酮和安慰劑兩組的腎功能不全發生率沒有顯著差異（分別為2.8%和3.0%）。

2）高鉀血癥。血鉀水平＞5.0 mmol/L的患者禁用醛固酮拮抗劑或需停藥。一項對19項隨機、對照研究的系統回顧性分析發現，醛固酮拮抗劑和安慰劑兩組發生嚴重高鉀血癥的患者比例分別為5.9%和3%。后續的“EMPHASIS-HF”研究發現，伊普利酮和安慰劑兩組血清鉀水平＞5.5 mmol/L的患者比例分別為11.8%和7.2%（P＜0.001）。對以社區為基礎的患者的分析發現，提高對血鉀和血肌酐水平的監測頻率有助于減少嚴重高鉀血癥的發生[14]。

3）孕婦禁用醛固酮拮抗劑。

4）男性乳腺發育是使用螺內酯治療的常見副作用。Ezekowitz等研究發現，螺內酯治療可使4%的男性發生乳腺發育（對照組為0.6%）；如將乳房壓痛亦認定為是男性乳腺發育時，則其發生率更高。但伊普利酮治療組的男性乳腺發育發生率與安慰劑組相當。

5）藥物相互作用。伊普利酮是細胞色素P450酶3A4同功酶的底物[15]，故當同時使用具有細胞色素P450酶3A4抑制或誘導活性的藥物時，伊普利酮的血清濃度會受到影響。同時使用細胞色素P450酶3A4抑制性藥物會抑制體內伊普利酮的代謝、增加血清中伊普利酮的濃度而提高高鉀血癥的發生風險。地高辛是P-糖蛋白轉運的底物之一，而螺內酯是P-糖蛋白的強力抑制劑[16]。因此，螺內酯會降低地高辛的腎臟清除率，臨床上應予注意。

8 知識空缺與研究的需要

保留射血分數的心力衰竭患者幾乎占全部社區心力衰竭患者的半數[17]，但到目前為止還無治療保留射血分數的心力衰竭的理想方法。過去有關醛固酮拮抗劑的臨床試驗均以射血分數下降患者為對象，故現對醛固酮拮抗劑在保留射血分數的心力衰竭患者中的作用仍不清楚。

此外，“RALES”研究中的LVEF入選標準為＜35%，“EMPHASIS-HF”研究中的LVEF入選標準為＜30%，“EPHESUS”研究中的LVEF入選標準為＜40%。目前對保留射血分數的心力衰竭沒有統一的定義[18]，同時也缺乏LVEF在35%～45%間的患者使用醛固酮拮抗劑的數據。在評估LVEF時，在觀察者之間和之內亦存在一定的差異[19]。如果現正在進行的“TOPCAT”研究未來獲得陽性結果的話，則醛固酮拮抗劑很有可能會用于所有心力衰竭患者或LVEF在35%～45%間的患者。

9 結語

現有臨床數據顯示，醛固酮拮抗劑不僅能顯著改善心力衰竭患者的再住院率和生存率，而且也可作為經挑選后的心力衰竭或心肌梗死后左心室功能障礙患者的標準治療方案的組分（盡管仍未得到廣泛應用）?！癊MPHASIS-HF”研究結果不僅為我們填補了重要的知識空缺，而且還有力地支持了應將醛固酮拮抗劑加入到經挑選的伴有LVEF降低的輕度心力衰竭患者的標準治療方案中的觀點。

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