順阿曲庫銨在消除小兒機械通氣中人－機對抗的療效及安全性隨機對照研究

張篤飛，馮小偉，林 濤

機械通氣治療危重癥患兒愈加普遍，使得越來越多的危重癥患兒得到救治。然而對于自主呼吸仍然較強的患兒，其自主呼吸可能會與機械通氣不協調，甚至出現對抗，這樣不但增加呼吸功的消耗，加重循環生理負擔，甚至可導致休克、窒息等危及生命的情況［1］。順阿曲庫銨 (cisatracurium)可以松弛骨骼肌，使氣管插管和機械通氣易于進行［2－3］。本研究觀察了順阿曲庫銨在消除小兒機械通氣中人－機對抗的療效及安全性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選 取2010年12月—2012年12月在我院兒科進行機械通氣過程中出現人－機對抗的54例患兒，其中男30例，女24例;年齡2～12歲，平均 (4.1±1.9)歲。入院時原發病為重癥肺炎43例，病毒性腦炎5例，重癥手足口病并神經源性肺水腫5例，破傷風1例。通過簡單隨機分組方法，將患兒分為兩組，觀察組25例，其中男12例，女13例;年齡2～10歲，平均 (3.9±1.7)歲;小兒危重癥評分 (pediatric critical illness score，PCIS)56～78分，平均 (67.6±5.4)分。對照組29例，其中男16例，女13例;年齡2～11歲，平均 (4.2±2.0)歲;PCIS 62～78分，平均 (67.3±4.1)分。兩組患兒的性別構成、年齡、PCIS間有均衡性。該研究征得醫院藥物倫理委員會批準，并與患兒監護人簽署了知情同意書。

1.2 人－機對抗診斷標準 人－機對抗是指非同步式呼吸，包括氣流不同步，即呼吸機供氣時患兒還處于呼氣狀態。呼吸機停止供氣時，患兒還處于吸氣狀態，表現為煩躁不安、血氧飽和度 (SpO2)下降、呼吸頻率增快、心率增快、血壓升高、呼吸機出現高壓或低潮氣量報警等。當正確處理后，患兒安靜、自主呼吸與機械通氣同步，面色轉紅潤，心率恢復正常，血氧分壓恢復正常，SpO2在90%以上，為人－機對抗緩解。

1.3 方法 所有患兒使用美國紐邦E360呼吸機 (上海紐邦商貿有限公司注冊代理)治療，在出現人－機對抗后均先給予暢通呼吸道及排除單肺通氣，經調節呼吸機參數后排除醫源性人－機對抗，明確為病情方面原因導致人－機對抗，先給予0.25 μg/kg芬太尼緩慢靜脈注射鎮靜，觀察30 min后人－機對抗仍未緩解。而后對照組給予咪達唑侖 (江蘇恩華藥業股份有限公司，生產批號:H10980025)負荷量0.1 mg/kg，0.9%氯化鈉注射液5～10 ml稀釋后靜脈注射，繼以0.05 mg·kg－1·h－1用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋后輸液泵靜脈維持;觀察組給予順阿曲庫銨 (江蘇東英藥業有限公司，生產批號:9H20060927)負荷量0.1 mg/kg，0.9%氯化鈉注射液5～10 ml稀釋后靜脈注射，繼以0.06～0.12 mg·kg－1·h－1用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋后輸液泵靜脈維持。由于順阿曲庫銨藥品說明書上尚無2歲以下兒童用藥的劑量資料，本次入選小兒年齡均≥2歲。

1.4 觀察指標 (1)記錄兩組患兒治療前及治療后 (用藥2 h后)的血氣分析結果、心率、呼吸、血壓、氧合指數(OI)、平均氣道壓 (MAP)、SpO2的變化。(2)兩組患兒人－機對抗解除有效率、藥物起效時間、停藥后自主呼吸恢復時間及維持用藥時間。(3)記錄不良反應與預后。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以 (±s)表示，兩組間均數比較采用t檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后臨床指標比較 兩組患兒治療前pH值、動脈血二氧化碳分壓 (PaCO2)、心率、呼吸、OI、血壓、MAP、SpO2比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);治療后兩組患兒pH值、心率、呼吸、血壓比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)，而治療后觀察組患兒PaCO2、MAP低于對照組，OI、SpO2高于對照組，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 兩組患兒治療后人－機對抗解除有效率、藥物起效時間、停藥后自主呼吸恢復時間比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);而兩組維持用藥時間比較，差異無統計學意義 (P＞0.05，見表2)。

表2 兩組患兒治療后人－機對抗解除有效率、藥物起效時間、停藥后自主呼吸恢復時間及維持用藥時間比較Table2 Comparison of the effective rate of eliminating patient－ventilator asynchrony，the onset time of the drugs，the time to restore spontaneous breathing，and the duration of maintenance treatment between the two groups

表1 兩組患兒治療前后的臨床指標比較 (±s)Table1 Comparison of the clinical indexes between two groups before and after treatment

表1 兩組患兒治療前后的臨床指標比較 (±s)Table1 Comparison of the clinical indexes between two groups before and after treatment

注:PaCO2=動脈血二氧化碳分壓，OI=氧合指數，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，MAP=平均氣道壓，SpO2=血氧飽和度

組別 例數 pH值治療前 治療后PaCO2(mm Hg)治療前 治療后心率(次/min)治療前 治療后呼吸(次/min)治療前 治療后對照組 29 7.27±0.04 7.30±0.06 53±5 51±6 156±8 147±1052±7 45±8觀察組 25 7.28±0.02 7.32±0.03 51±3 47±4 156±7 143± 9 55±5 42±4 t 值1.259 1.115 1.657 2.625 0.218 1.721 1.973 1.804 P值 0.214 0.254 0.103 0.011 0.828 0.091 0.054 0.077組別 OI治療前 治療后SBP(mm Hg)治療前 治療后DBP(mm Hg)治療前 治療后MAP(cm H2O)治療前 治療后SpO2(%)治療前 治療后對照組 260±23 273±39 110±10 110±13 68±6 68±8 16.0±2.4 15.0±3.1 87±4 91±4觀察組 273±32 307±25 106±11 107±12 67±6 66±5 16.1±1.4 12.6±2.7 87±4 94±3 t 值1.735 3.751 1.540 0.989 0.849 1.057 0.169 2.947 0.630 2.694 P值 0.089 0.000 0.130 0.327 0.400 0.295 0.866 0.005 0.532 0.009

2.3 兩組不良反應與轉歸比較 兩組無一例發生血壓下降;觀察組死亡1例 (4.0%)，對照組死亡3例 (10.3%)，兩組病死率間差異無統計學意義 (χ2=0.788，P＞0.05)。

3 討論

人－機對抗是無創與有創機械通氣常見的并發癥［4－5］，也是機械通氣失敗的原因之一。導致人－機對抗的原因主要為原發病加重或出現新的并發癥如氣胸、肺不張、單肺通氣、潮氣量不足;呼吸道分泌物阻塞、吸痰不良、患兒煩躁、呼吸機故障及參數調節不當等。人－機對抗可導致無效通氣，影響氣體交換，使肺過度擴張，增加了患者的呼吸功及不適，導致呼吸肌功能失調和其他并發癥，還可導致過度使用鎮靜劑、增加上機時間及干擾撤機［6］。當患兒出現自主呼吸與呼吸機對抗時，逐一分析和查找原因，及時處理。明確為病情方面原因如嚴重感染、急性肺水腫、肺順應性低或換氣功能障礙等導致人－機對抗后，應及時給予鎮靜劑或肌松劑以解除人－機對抗，保持人－機協調，提高其通氣效率。本研究結果顯示，治療前兩組患兒平均PCIS間無差異，其中觀察組PCIS為56～78分，對照組PCIS為62～78分，可見兩組患兒均為危重或極危重病例(PCIS＞80分為非危重，70～80分為危重，＜70分為極危重)。54例患兒先給予暢通呼吸道及排除單肺通氣，經調節呼吸機參數后排除醫源性人－機對抗，明確為病情方面原因導致人－機對抗，給予0.25 μg/kg芬太尼緩慢靜脈注射鎮靜，觀察30 min后人－機對抗仍未緩解，考慮與患兒病情重有關。

咪達唑侖具有抗焦慮、鎮靜、催眠、肌肉松弛、順行性遺忘等作用，效果明顯，t1/2短，不良反應少，是小兒機械通氣中常用的地西泮類鎮靜藥物［7］。咪達唑侖對患兒煩躁、氣管痙攣引起的人－機對抗療效肯定，但對肺順應性低、換氣功能障礙的患兒療效不佳。本研究中對照組患兒經咪達唑侖治療后，人－機對抗解除有效率為79.3%，仍有20.7%的患兒不能有效消除人－機對抗，考慮與原發病中重癥肺炎占較大比例有關，重癥肺炎患兒具備肺順應性低、換氣功能障礙的病理生理特點。

順阿曲庫銨是阿曲庫銨1－R構型和1'－R構型的順式異構體，其活性比阿曲庫銨及其他肌松藥強50%，能夠與運動終板的膽堿能受體競爭性結合，肌松強度為阿曲庫銨的4～5倍;是一種起效快、恢復迅速、不釋放組胺，對心血管影響小、無蓄積、且代謝產物無毒性也無肌松效應的理想肌松藥［8］。本藥多用作全麻的輔助用藥或在成人重癥監護病房(ICU)作為鎮靜藥使用［9－11］，但其用于消除小兒機械通氣中人－機對抗的報道極少。兒童順阿曲庫銨注射液首劑推薦給藥劑量為0.1 mg/kg，并在5～10 s內進行;維持用藥:連續輸注本品可以維持對神經肌肉的阻滯作用，推薦劑量為1～2 μg·kg－1·min－1，即 0.06～0.12 mg·kg－1·h－1的速度連續輸注即可維持阻滯作用。已記錄的使用本品的不良反應有皮膚潮紅或皮疹、心動過緩、低血壓和支氣管痙攣等。

小兒順阿曲庫銨的95%有效藥物劑量 (ED95)為0.05 mg/kg，有研究顯示順阿曲庫銨 (2倍ED95)的起效時間是(118.8±14.8)s［12］，本研究中的藥物起效時間約為2 min，與之基本相符。de Ruiter等［13］研究顯示，維持90%～99%的肌松作用，順阿曲庫銨的持續輸注在嬰兒為 (1.9±0.4)μg－1·kg－1·min－1，3 歲以上兒童為 (2.0 ± 0.5)μg－1·kg－1·min－1。本研究中順阿曲庫銨持續輸注0.06～0.12 mg·kg－1·h－1，治療過程中未出現人－機對抗，各項臨床指標明顯改善，表明應用順阿曲庫銨消除小兒機械通氣時的人－機對抗是有效的。本研究中應用推薦劑量的順阿曲庫銨消除小兒機械通氣時人－機對抗，在用藥后約2 min即消除人－機對抗，藥物起效時間明顯短于對照組;總有效率達到100.0%，明顯高于對照組;而且用藥后PaCO2、OI、MAP、SPO2的改善比對照組明顯，提示順阿曲庫銨起效快、有效率高，并且更能有效緩解小兒機械通氣發生人－機對抗時的CO2儲留，改善氧合，降低氣道壓。本研究中觀察組停藥后自主呼吸恢復時間明顯少于對照組，提示順阿曲庫銨比咪達唑侖維持肌松時效短，有利于停藥后自主呼吸的恢復。有研究也發現順阿曲庫銨維持肌松時效短，而且不經肝腎代謝，更適合于小兒及肝腎功能障礙患者［14］。而本研究中兩組維持用藥時間無差異，估計與兩組患兒的病情危重程度相當、PCIS間有均衡性有關。此外，本研究應用順阿曲庫銨過程中未出現血壓下降等不良反應，相關研究也表明單次靜脈注射3～4倍ED95的順阿曲庫銨無劑量依賴性的組胺釋放作用，對血流動力學亦無明顯影響［15］。

綜上所述，小兒機械通氣中應用順阿曲庫銨消除人－機對抗是高效、安全的，在患兒病情危重，機械通氣時明確為病情方面原因導致人－機對抗，應用常規的鎮靜藥物消除人－機對抗療效欠佳時，可考慮使用順阿曲庫胺。但在使用時一定要加強呼吸道管理，勤翻身拍背、吸痰徹底，避免呼吸道阻塞及氣管導管滑脫造成窒息。關于2歲以下小兒順阿曲庫胺應用的研究報道較少，由于本研究樣本量有限，小兒應用順阿曲庫銨可能造成的不良反應有待進一步研究。

1 de Wit M，Pedram S，Best AM，et al.Observational study of patientventilator asynchrony and relationship to sedation level［J］.J Crit Care，2009，24(1):74－80.

2 Jeong HJ，Lee SH，Kim HJ，et al.Effects on intubating conditions of pretreatment with remifentanil before administration of cisatracurium［J］.Chonnam Med J，2012，48(2):96－102.

3 Linstedt U，Haecker KG，Prengel AW.Light levels of anaesthesia after relaxation for tracheal intubation－comparison of succinylcholine and cis－atracurium ［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2012，56(6):762－769.

4 李連彬.有創－無創序貫機械通氣治療慢性阻塞性肺疾病并呼吸衰竭的療效分析 ［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20(2):342.

5 Carteaux G，Lyazidi A，Cordoba－Izquierdo A，et al.Patient－ventilator asynchrony during noninvasive ventilation:a bench and clinical study［J］.Chest，2012，142(2):367－376.

6 Pierson DJ.Patient－ventilator interaction ［J］.Respir Care，2011，56(2):214－228.

7 John Murtagh，楊輝.全科醫學急診的一線用藥 ［J］.中國全科醫學，2011，14(34):3890－3892.

8 Liu M，Dilger JP.Synergy between pairs of competitive antagonists at adult human muscle acetylcholine receptors［J］.Anesth Analg，2008，107(2):525－533.

9 Lagneau F.Indications and uses of neuromuscular blocking agents in the ICU ［J］.Ann Fr Anesth Reanim，2008，27(7/8):567－573.

10 Chabanne R，Colomb S，Gonzalez D，et al.Use of neuromuscular blocking agents in prehospital medicine:practice survey in Emergency Mobile Services of the South－East of France［J］.Ann Fr Anesth Reanim，2011，30(9):636－640.

11 Needham CJ，Brindley PG.Best evidence in critical care medicine:the role of neuromuscular blocking drugs in early severe acute respiratory distress syndrome［J］.Can J Anaesth，2012，59(1):105－108.

12 Adamus M，Belohlavek R，Koutna J，et al.Cisatracurium vs.Rocuronium:a prospective，comparative，randomized study in adult patients under total intravenous anaesthesia［J］.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2006，150(2):333－338.

13 de Ruiter J，Crawford MW.Dose－response relationship and infusion requirement of cisatracurium besylate in infants and children during nitrous oxide－narcotic anesthesia［J］.Anesthesiology，2001，94(5):790－792.

14 Warr J，Thiboutot Z，Rose L，et al.Current therapeutic uses，pharmacology，and clinical considerations of neuromuscular blocking agents for critically ill adults ［J］.Ann Pharmacother，2011，45(9):1116－1126.

15 彭以文，羅慧，劉曉鵬，等.加快順式阿曲庫銨全麻誘導起效的臨床研究［J］.中國現代醫學雜志，2012，22(3):63－65.