認知：大腦的衰竭

邢鴻飛/編譯

●治療老年人普遍存在的認知問題，需要對健康大腦成長有更深刻的理解

瑞典兄弟喬納思·翰林（Jonas）和羅伯特·翰林（Robert af Jochnick）成立歐瑞蓮直銷化妝品公司后，成了富有的慈善家，在后共產主義的東歐兜售著永葆膚色青春的夢想。

兄弟倆目前都已年逾七旬，皮膚年輕的美夢已轉換成追求有活力的大腦。日前，他們向位于斯德哥爾摩的卡羅林斯卡學院捐贈5 000萬瑞典克朗 （合760萬美元），來資助學院研究大腦的健康老化。

老年人往往能保持既有的記憶，但可能在記憶新鮮事物上需要一些幫助。

神經系統科學家拉爾斯·貝克曼 （Lars Backman）贏得此筆全部捐贈，著手進行他提出的一項大規模、多模式的成像研究，簡稱COBRA，即認知（Cognition）、大腦（Brain）和老化（Ageing）。 此項研究已有180人參與，其新穎之處在于：為研究對象在接下來的幾年里提供各種各樣的測試，旨在理解認知是如何隨著大腦的老化而衰退，以及人類是否能對此采取相關措施。

貝克曼的目標是弄明白未受疾病影響的正常老化。加拿大多倫多羅特曼研究所專門研究老化大腦的謝麗爾·格雷迪（Cheryl Grady）說：“我們都想知道什么是正常老化，這既對老年癡呆研究有用，也可以為未來的各種干預提供方向。”

目前很多發達國家存在人口老齡化和老年癡呆問題，而我們對健康大腦老化的了解如此之少得可憐，真是不可思議。

目前只有少數幾點是研究者們能夠達成一致的。首先，年過60，幾乎每個人都要開始經歷一些認知能力的下降，主要表現在記憶力，而且這種能力的衰退會同時伴隨大腦結構的變化。其次，有氧健身運動能減緩或延遲這種腦力損耗。

然而，研究的未知領域卻廣袤無邊。研究者們至今沒明白這種衰退背后的機制和整個事件的秩序。他們無法解釋為什么有些人到80歲都能夠保持思維清晰敏捷，而其他人在60多歲就表現出反應遲緩而且健忘。他們也不知道阿爾茨海默氏癥究竟是異常的病理狀態，還是正常老化的一種加速狀態。什么藥物能夠幫助老年人保持認知功能，或者對大腦進行一些鍛煉是否真的有效，這些問題無人知曉。

記憶力衰退

COBRA研究聘用了年齡在63到65歲的健康人士，而且跟蹤研究他們的時間至少10年。其間要開展包括結構和功能成像在內的各種測試，還要研究大腦的哪些部分對相關任務比較活躍，以及腦容量如何隨著時間發生變化。擴散張量成像可將白色物質的整體可視化，該白色物質指不同大腦區域之間傳遞信號的神經元軸突的長條區域。正電子發射斷層掃描（PET）用來測試多巴胺水平，據貝克曼本人介紹，這種方法幾乎沒人使用，因為一次PET掃描成本需要花費幾千美元。除此之外，研究對象們還要進行大范圍的認知測試來測算一些特征，比如工作記憶力。參與者們同時需要提供他們的健康和生活方式等相關信息，并提供血樣用于大量的分析，包括基因測定。

目前已經有很多相關的研究，但與COBRA研究的不同之處在于，他們的研究將年輕的成人與老年人相對比，研究對象的人數也很少。因此，研究出現了矛盾的結果。貝克曼說：“這些橫向研究導致了文獻上的分歧。在大腦的功能和因年老造成的功能衰退方面，個體的差異非常大。”另外，他還指出，將一個出生于上世紀30年代的人與80年代的人相比，會出現一些混淆的內容：除了年齡以外的其他變量，比如早年生活的經歷、環境和接受的教育，都會造成兩組的差異。

盡管如此，橫向研究還是提供了一些可靠的指標。研究表明，隨著大腦老化，灰色物質萎縮，白色物質功能開始衰退。萎縮現象在前額皮質和海馬體處非常明顯，前額皮質的功能是幫助人們進行高級思考和推理，而海馬體在記憶過程中起著核心作用。為數不多的受體和其他蛋白質也產生萎縮，但最顯著的衰退還在多巴胺的數量上。多巴胺是一種神經傳遞素，其主要功能包括動作控制、普通刺激以及學習。從成年的早期開始，多巴胺水平每10年下降約10%，因此它成為大腦老化的最突出的標志。

在老化過程中，一些認知功能似乎比另一些更敏感。語義持久記憶（即一般知識，與個人經驗無關）隨著年齡增長可以較好保持，但一些其他的特征開始衰退。比如，反應速度明顯削弱。情景記憶幫助人們反思過去的事件，工作記憶對信息進行暫時的儲存，這兩種記憶功能會隨著年齡的增加不斷衰弱。因此，年齡大了，人們容易分散精力，而且很難從一個認知任務快速地切換到另一個認知任務。人們還容易忘記名字。開冰箱時，他們抱怨不記得自己原本想要拿什么，但他們卻還明白冰箱是用來做什么的。

并非所有的人都認為一些認知功能相對萎縮得更快。COBRA研究的合作人、柏林馬克斯－普朗克研究所壽命心理學研究中心主任厄爾曼·林登貝格爾（Ulman Lindenberger）提出質疑，他認為一個個體中，大腦所有功能一起萎縮，但以前的研究太簡單，沒法獲得相關結果。他希望COBRA研究中使用不同認知測試對大腦某部分同一功能的測量會有助于澄清以上的問題。

健康之利

像COBRA這樣長期的、發展前景光明的研究，運行經費昂貴，需要多年的時間收集資料數據。但他們有最好的機會可以回答很多關于老化的重要問題。比如，一個人的大腦中哪些結構的變化影響到不同的認知能力？什么樣的遺傳或環境的因素可以起到保護作用？如何最好地研發治療策略？

很多對老化的縱向研究核心放在各種癡呆，比如阿爾茨海默氏癥，該病癥與大腦中淀粉樣蛋白的量和tau蛋白的糾結息息相關。貝克曼表示，政客們認為支持這樣棘手的疾病研究比支持認知老齡化研究更容易。此類大型研究之一是加州大學提出的阿爾茨海默氏癥神經影像研究（ADNI），該項目由美國國立衛生研究院和幾家醫藥公司一同資助。項目對200名阿爾茨海默氏癥患者、400名受到輕微認知功能損傷的人，以及200名臨床診斷上未見任何精神衰退的老年人進行了研究。盡管從輕微認知功能損傷者和無癡呆對照組獲得的研究數據有助于我們理解非病理性老化，但研究的主要目的是要找到能夠預測阿爾茨海默氏癥發病或發展的標志。

弄清楚阿爾茨海默氏癥的發病原理也有助于健康老化研究篩選出病理性的老化，從而擔保研究者們的檢測是對的。馬里蘭州巴爾的摩美國國立老化研究所的行為神經科學家蘇珊·瑞斯尼克（Susan Resnick）表示：“我們從來不確定我們測量出來的認知能力衰減是否的確是老年癡呆的發病期，這種用其他方法無法識別，而老年癡呆在研究過程中沒有公開。”監測蛋白質異常水平并非一種獨特的試驗。“接近1/3認知能力正常的老人，大腦中的淀粉體和tau蛋白含量足夠達到阿爾茨海默氏癥的病發標準。”

縱向研究的另一個問題是，很難讓人們相信，這是老化研究中非常典型的問題。ADNI主任邁克·維納（Michael Weiner）說：“隨著研究對象的減少，他們的家庭壓力變大，研究似乎進入低潮期。”為了避免這種現象，COBRA研究選擇在瑞典北方的小鎮烏默爾聘用研究對象，那里人口穩定，人們對健康部門極其信任。

鍛煉大腦

描述認知能力正常老化的過程，對于幫助人們達到這一狀況是必要的前奏。貝克曼認為，順利的認知能力老化要基于保持大腦的完整性。病理跡象或腦萎縮現象越少，認知能力越強。這與人們普遍持有的觀點吻合，認為如果我們壽命長，就能在大腦中最終積累足夠的自然損傷，從而導致老年癡呆。損傷的形成是由于淀粉樣蛋白斑或tau蛋白糾結的累積，或者大腦毛細血管的滲血（發生速度因人而異）。大腦維護理論說明，有氧健身運動可以通過刺激腦衍生的神經營養功能的產生來減緩認知能力的衰退，無論是在得到鍛煉的肌肉中抑或是在大腦中，新生血管得以成長。

但是很少有80多歲的老人還可以進行長時間跑步，或者打壁球這樣容易引起心臟激烈跳動的運動，因此科學家們希望此類COBRA的研究可以告訴人們一些應對的策略。一種是希望能研發藥物，改善神經傳遞的特殊種類，但其有限值可能會有悖大腦組織萎縮的現狀。另一種策略會是使用計算機輔助的認知訓練項目，用于提高大腦加工或者工作記憶的速度。幾項研究表明，所有年齡段的人們都可以改善他們受訓完成電腦任務時的表現。舊金山加州大學的神經科學家亞當·加扎里 （Adam Gazzaley）對這一方法很有信心，他正研發可以在家使用的商業軟件。但他也承認，目前沒有跡象表明電腦輔助任務的改善可以幫助與生活相關的活動，比如幫你記憶你為什么要去冰箱那兒。

也許老化研究就是這樣，答案總要跟著時間走。林登貝格爾表示：“一旦我們發現了神經化學和與認知結果相關的大腦結構變化之間有更緊密聯系，我們就會明白這一水平上變化的主要標志。那么我們也會明白如何思考干預問題。”

與此同時，翰林兄弟倆正從他們資助的科學中學到更多。他們去健身房、打網球。72歲的羅伯特說：“我們的化妝品公司幫助人們保持皮膚年輕。希望我們資助的研究將來能夠幫助人們永葆大腦的青春。”

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中科院上海生科院科學家揭示腦衰老新奧秘

大腦正常生理功能和狀態的穩定維持離不開腦內膠質細胞（包括小膠質細胞和星形膠質細胞）的精細調節和保護，但這兩種膠質細胞的異常活化和多種炎癥因子的釋放構成的神經炎癥反應常常對大腦健康不利。在自然衰老以及中樞神經系統退行性疾病的大腦中，神經炎癥反應普遍存在并異常活躍，使得免疫功能失調和疾病發生發展。

上月，《自然》雜志在線發表了中國科學院上海生科院神經科學研究所周嘉偉實驗室邵煒、張淑貞題為“星形膠質細胞表達的多巴胺D2受體通過調控aB-晶狀體蛋白抑制神經炎癥反應”的論文，揭示了星形膠質細胞中的Drd2/Cryab信號轉導通路在抑制因Drd2缺失所致的神經炎癥過程中發揮關鍵作用。

Drd2決定了星形膠質細胞作用的兩面性——Drd2缺失可使星形膠質細胞從生理狀態下神經元的支持細胞轉化為對神經元不利的促炎癥細胞。一直以來，Drd2被公認為主要參與多巴胺能神經傳導，此項研究則揭示了Drd2的一個與傳統認識迥然不同的新功能，即在星形膠質細胞中發揮抑制其異常活化和神經炎癥反應的作用。該研究對進一步理解多巴胺受體的生理功能，拓展人們對星形膠質細胞在腦衰老中作用的認識，并為今后選擇合適靶點，有效地延緩腦衰老乃至干預神經退行性疾病提供了有價值的信息。

——摘編自http://www.sibs.cas.cn