問題之“心”的病理學

胡昭陽/編譯

斑塊內部的膽固醇晶體——一種導致心血管疾病的組織

●近期的研究發現了可以通過級聯反應緩解心臟疾病的分子機制。

第二次世界大戰結束后，美國與心臟相關疾病的發病數字直線上升。當時，人們對導致心臟疾病的原因還不甚了解。鑒于此，1948年，美國衛生署開展了一項具有里程碑意義的研究。5 000名馬薩諸塞州弗雷明漢市的市民參與了這個項目的研究調查。弗雷明漢研究確認了多項容易導致心臟疾病的要素：吸煙、高膽固醇、高血壓、糖尿病、肥胖以及缺乏運動。該研究也同樣發現了一些有助于降低發生心臟疾病風險的因素。

在近幾十年的研究中，研究人員開始嘗試解開潛藏在這些致病風險中的分子路徑。他們發現即使是一些看起來很直接簡單的關聯，例如高膽固醇和心臟病的聯系，都比人們以往了解的情況要復雜得多，甚至有些研究者們已經開始對這些最基本的假設產生了質疑。

心臟疾病是一個總稱，它包括各種各樣的疾病。不過迄今為止，最常見的是冠狀動脈心臟疾病。發病時，脂肪斑塊沉著在心臟動脈內，這個過程被稱為動脈粥樣硬化。脂肪斑塊會阻塞血液流動，斑塊破裂還將造成更嚴重的問題：碎片混入血流，結成血塊，阻斷血液向心臟流動，導致心臟病發作。如果血塊流向大腦，則會引起中風。

膽固醇是脂肪斑塊的主要成分。“人體本身不能分解膽固醇，因此只能儲存它或將其排出體外，還有一種方式就是將膽固醇轉化為別的物質，例如激素。”哈佛大學公共健康學院預防心血管疾病的專家弗蘭克·薩克斯（Frank Sacks）說。“因此，如果膽固醇進入了動脈血管，就出不來了，只能卡在那兒。”脂蛋白（脂肪和蛋白質復合物）是將膽固醇帶入人體的載體。人們通常將過剩的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）稱為“壞膽固醇”，它會沉積在動脈血管壁，加速形成動脈粥樣硬化斑塊，增加心臟病和中風發生的風險。

高密度脂蛋白的多重角色

高密度脂蛋白 （High-density lipoprotein，HDL）比低密度脂蛋白的分子大，它能夠清理動脈血管壁上的膽固醇斑塊，將它們運載到肝臟后排出體外。流行病學的長期研究結果顯示，血液中高密度脂蛋白含量高的人群患有心臟病的幾率也較低。不過近期越來越多研究發現，高密度脂蛋白并非有百利而無一害。“只要你的低密度脂蛋白降低了，得心臟病的可能就也會降低。”薩克斯說。但是提高高密度脂蛋白卻不一定完全有益。“我們發現高密度脂蛋白具有一些保護性的特性，但還沒有完全確認這些特性是什么。”

不確定的部分原因在于，高密度脂蛋白包含不同大小和成分的分子。薩克斯和他的同事們推測，某些高密度脂蛋白會比其他同類更具有保護性。他們曾在一些脂蛋白的表面上發現了一些微小的載脂蛋白C-III。研究顯示，載脂蛋白C-III和低密度脂蛋白在一起，會加劇動脈中的斑塊形成。于是薩克斯開始考慮它遇上高密度脂蛋白的話會產生什么效果。

以此設想為基礎，薩克斯的團隊測試了兩個大型流行病學研究中收集的血液樣本。這兩個研究分別是：“護士健康研究”，樣本來自122 000位女性護士；“健康專業人士追蹤研究”，研究對象是52 000位男性。不出所料，薩克斯發現高密度脂蛋白具有保護性，該指標較高的人群得心臟病的幾率也較低。然而，當他將研究聚焦到帶有載脂蛋白C-III的高密度脂蛋白（這種類型的高密度脂蛋白約占所有高密度脂蛋白總數的10%-15%）時，兩組研究樣本都分別顯示出了逆轉性的結果。研究人員將兩組樣本合并分析后，這種特征表現得更為顯著。高密度脂蛋白帶有載脂蛋白C-III后，“其實預示著更高的心臟病發病率，而不是降低這一風險。”薩克斯說。研究組將這種有害的高密度脂蛋白排除后，其余的高密度脂蛋白體現出了更強的健康保護性。

如果高密度脂蛋白能直接參與抵抗心臟病，那些體內帶有能提高高密度脂蛋白產量的基因變異的個人得心臟病的幾率應該會更少。事實上，減少低密度脂蛋白的基因變異的確能降低心臟病的風險。但是該原理并非直接逆轉就能套用在高密度脂蛋白上。有研究者監測了能增加高密度脂蛋白膽固醇水平的基因變異效果，結果發現有這種基因變異的人群的心臟病發病率并沒有降低。

種種研究表明，“我們仍需加強對高密度脂蛋白生物性的研究，要認識到這是一種很復雜的分子，這樣才能確保我們能研發出最佳的治療策略。”美國國家心、肺、血液研究所主任加里·吉本斯（Gary Gibbons）說。

發炎的心臟

導致動脈粥樣硬化的機制和預防其發生的機制都相當復雜。舉其中一例來說，過去30年的研究顯示，炎癥在發病中起到了一種中介作用。

20世紀80年代，科學家們在脂肪斑塊中發現了巨噬細胞，這是一種在炎癥中能發揮作用的免疫細胞。現在，研究人員懷疑巨噬細胞會在斑塊中出現是一系列事件導致的結果。動脈血管壁中的低密度脂蛋白提高了血管中排列的內皮細胞的數量，內皮細胞變化出粘性分子，堵截住血液中的單核細胞，也就是巨噬細胞的前身。與此同時，內皮細胞和平滑肌細胞開始分泌化學物質吸引單核細胞。這些被吸引來的單核細胞進入動脈血管壁，發育成熟變成巨噬細胞，它們將吞噬掉低密度脂蛋白膽固醇并急劇變大。“如果你的動脈血管壁里沒有載有膽固醇的巨噬細胞，就不會有動脈粥樣硬化斑塊，這是斑塊里最主要的細胞類型。”內分泌學家、俄亥俄州克利夫蘭醫學中心預防心臟病學和心臟康復學帶頭人史丹利·哈森（Stanley Hazen）解釋說。由于它們的內部散布了許多膽固醇脂肪團，病理學家稱其為泡沫細胞。泡沫細胞是動脈粥樣硬化斑塊的標志，它們和其他的免疫細胞生成化學信號，推動平滑肌細胞向斑塊頂部移動，并形成一個堅實的帽子。在泡沫細胞積聚的過程中，有一部分會死去。這個帽子將這一團有生有死的泡沫細胞保護起來，免受血流的直接沖擊。

炎癥似乎會加劇斑塊破裂的風險，這可能會激發潛在的致命性血栓的形成。膠原蛋白和其他一些物質能確保斑塊纖維帽的穩固性。但斑塊內的炎癥介質會抑制膠原蛋白合成，并促進生成能夠分解膠原蛋白的酶，導致纖維帽削弱、變薄，布里格姆醫學中心和波士頓女子醫院心血管主任彼得·利比（Peter Libby）說。利比的實驗室和其他的研究團隊的研究也顯示，炎癥介質會促進斑塊中的巨噬細胞生成大量組織凝血活酶，加劇結塊的形成。利比告訴記者：“所以說，炎癥不僅僅參與了動脈粥樣硬化的第一步，也與其最終并發癥密切相關。”

利比最近又為這個故事加入了一段插曲。利比和他的同事們用在先天就較容易在動脈生成斑塊的老鼠做實驗，發現心臟病會提高骨髓中干細胞的釋放量，并進一步加劇動脈粥樣硬化。干細胞遷移到脾臟后，就變成了單核細胞。研究人員認為心臟病發作時產生的緊張和疼痛會引發交感神經系統加速釋放干細胞，因此如果干擾這個連鎖反應，就有可能預防心臟病的再次發生。研究組還在死于心臟病的患者的脾臟內發現了大量的干細胞，這表明上述原理在人體中的作用機制可能基本相同。

微生物的影響

與動脈粥樣硬化發展相關的某些因素是全新且出人意料的。幾年前，哈森曾無意中發現了一種令人驚異的機制路徑，他當時在研究動脈粥樣硬化相關的新陳代謝問題。哈森確認了一組“與心血管疾病風險顯著相關”的化合物，其中一些是只能由細菌制造的代謝物。“我們一發現該路徑中可能有細菌的參與，就開始檢查腸道。”哈森說。他將視點聚焦到一種化合物上：三甲胺N-氧化物(TMAO)。

腸道微生物不直接產生TMAO。它們會將磷脂酰膽堿（一種在肉類和蛋類等動物產品中常見的成分）轉化為一種名為三甲胺的惡臭氣體，這種氣體會再次被肝臟轉化為TMAO。哈森的研究小組給老鼠注入TMAO后發現，“僅這一種物質本身就足以加速動脈粥樣硬化。”當具備TMAO制造的微生物時，甚至三甲胺的前導物都能加速動脈硬化。不過研究人員發現，用抗生素殺滅老鼠腸道內的細菌就可以預防這種狀況發生。

TMAO促進動脈粥樣硬化的原因是多方面的。哈森和他的同事們發現該代謝物會提高巨噬細胞表面與低密度脂蛋白聯接的受體的數量，導致巨噬細胞更傾向于吞噬膽固醇。“這條路徑機制正位于膽固醇新陳代謝同炎癥的關聯處，”哈森說，“在動脈血管壁內，它對二者都有影響。”

如果微生物是問題的一部分，那么抗生素是否可以成為解決問題的一種手段？哈森指出，大量的隨機對照試驗測試了抗生素能否防止心臟病,但是還沒有一個方法特別富有成效。問題可能在于藥物測試并不能消滅生成TMAO的有機物，微生物可以迅速產生抗藥性。“我們現在所做的老鼠實驗都不是單抗生素的，而是用包含五種不同抗生素的雞尾酒療法。”哈森說道。但是他并不提倡使用抗生素雞尾酒療法預防心臟病。相反，他設想用益生菌，即有益的微生物改善微生物群落的健康，或使用藥物以殺死細菌的方式中斷致病路徑。

自1940年代弗雷明漢心臟研究以來，對于該領域的研究工作已發生了很大的變化。科學家們對引起心臟疾病的原因有了更深的認識，心臟疾病的死亡率也有了大幅下降 。“心臟病學不可能有短期的革命，”國家心、肺、血液研究所心血管研究部門主任邁克爾·勞爾（Michael Lauer）說，“這是現代醫學的一項偉大成功。”但是，對于我們的心臟背叛我們的精確方式，尚未被完全揭示。