瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者PCI術后療效和血清因子表達的影響

徐崇澤 何 軍 石 磊 黃 麗 徐海峰 韓思淼 徐 萍

1.沈陽醫學院沈洲醫院干診三科，遼寧沈陽 110002；2.沈陽醫學院沈洲醫院急診科，遼寧沈陽 110002；3.沈陽醫學院沈洲醫院心血管四科，遼寧沈陽 110002

急性冠脈綜合征（ACS）是目前發病率較高的疾病，介入治療是先進且有效的治療技術，但圍操作期心肌梗死、術后再狹窄仍是當前的熱點問題[1]。有文獻報道瑞舒伐他汀是第一個在重要的臨床研究中已證明能夠縮小動脈粥樣硬化病變并逆轉動脈粥樣硬化性疾病的他汀類藥物[2]，其效果優于阿托伐他汀[3]。本研究旨在通過瑞舒伐他汀對行PCI的患者干預治療，觀察其治療前后血脂各指標及血清hs-CRP、IL18、脂聯素的變化，觀察圍操作期心肌梗死的發生，以了解瑞舒伐他汀的相應療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

負責治療的醫護人員、患方設計為雙盲。2008年1月～2012年10月，在沈洲醫院干診科、急診科及心血管四科的180例擬行PCI術的ACS患者，年齡53～84歲，組間年齡、性別無差異。隨機分為4組，每組45例。實驗1組：術前口服安慰劑，術后予瑞舒伐他汀10 mg/d口服24周；實驗2組：術前口服瑞舒伐他汀40 mg，術后10 mg/d口服24周；實驗3組：術前口服瑞舒伐他汀40 mg，術后20 mg/d口服24周；實驗4組：術前口服阿托伐他汀80 mg，術后20 mg/d口服24周。各組同時應用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、β受體阻斷劑、硝酸酯類等藥物。4組出現1例谷丙轉氨酶超過120 U/L，停用他汀兩周后恢復正常。

1.2 PCI圍操作期心肌梗死的檢測

定義為：動態觀察血清肌酸激酶-心肌同工酶 （CKMB）或肌鈣蛋白 I（cTnI），升高超過正常上限（ULN）以上，伴或不伴胸痛、ST段或T波的異常。在PCI術前及術后的6、12 h分別測定血清 CK-MB（ULN3.5 ng/mL）和心肌肌鈣蛋白 I（ULN 0.1 ng/mL）的水平。

1.3 血清標本的制作

所有患者分別于前述時點空腹12 h采靜脈血5 mL，以3000 r/min離心10 min，取上清液，于-70℃保存待測。

1.4 血脂的檢測

血脂水平采用美國貝克曼CX7+CXδ4型全自動生化分析儀測定。

1.5 血清 APN、hs-CRP、IL-18的檢測

IL-18用酶聯免疫吸附法測定；CRP采用免疫比濁法測定；APN采用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測。均用試劑盒檢測。

1.6 統計學方法

用SPSS 20.0軟件包統計分析。4組間圍操作期心肌梗死的比較用行列表χ2檢驗，如有總體差異再兩兩比較。各時點血液各指標在各組間的比較用單因素方差分析；如總體有差異時進一步用SLD法。各組內不同時點間的比較，用單因素方差分析、SLD法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PCI圍操作期心肌梗死的觀察結果

4組間比較，圍操作期心肌梗死發生率存在差異，見表1。

2.2 四組間血脂的比較

在術后 4、12、24 周，1～3 組降低 TC、LDL-C 的效果好于4組，其中3組效果最佳。見表2。

2.3 PCI術前、術后 APN、hs-CRP、IL-18表達的變化

hs-CRP及IL-18水平在術后48 h時2、3、4組均低于1組，其中 3組最低；在術后 4、12、24周時 1、2、3組均低于4組，仍為3組最低。脂聯素在術后4-24周逐漸升高，升高幅度由高到低的排序為：3組、2組和1組、4組。見表3。

表1 PCI圍操作期心肌梗死的發生情況比較[n（%）]

表2 各組間調脂效果的比較（±s，mmol/L）

表2 各組間調脂效果的比較（±s，mmol/L）

注：TC 比較，（1）3 組用藥 48 h 后與用藥前比較，①P<0.05；（2）在降脂4、12、24周與用藥前比較，P<0.01；3組與1、2組分別比較，均為P<0.05；3 組與 4 組比較，②P<0.01； 2 組與 4 組比較，③P<0.05；1、2組間比較，P>0.05。LDL-C比較：出現與TC下降趨勢一致的比較所見，④P、⑤P、⑥P 的比較意義與①P、②P、③P 分別相同，④P<0.05，⑤P<0.01， ⑥P<0.01。TG 比較：（1）4組在用藥后 48 h與用藥前比較，未見差異；（2）用藥 4、12、24 周時與用藥前比較，⑦1P、⑦2P、⑦3P 均 <0.05，P⑧ <0.01；3 組與其他3組比較，⑨P<0.05；其他3組間比較，未見差異。HDL-C比較：用藥 4、12、24 周時與用藥前比較，⑩1P、P⑩2、⑩4P 均<0.05，⑩3P<0.01

組別 PCI后即時PCI后48 h PCI后4周PCI后12周PCI后24周TC 1組2組3組4組LDL-C 1組2組3組4組TG 1組2組3組4組HDL-C 1組2組3組4組5.43±1.27 5.41±1.16 5.38±1.24 5.46±1.17 5.18±1.22 5.12±1.12 5.02±1.17①5.14±1.14 3.07±0.64 2.94±0.72③2.67±0.55②3.37±0.74 2.92±0.55 2.84±0.45③2.59±0.46②3.25±0.68 2.93±0.43 2.82±0.33③2.52±0.39②3.16±0.63 3.26±0.44 3.21±0.39 3.28±0.53 3.27±0.66 3.12±0.63 2.95±0.43 2.91±0.42④3.14±0.56 1.82±0.33 1.77±0.36⑥1.52±0.28⑤2.12±0.42 1.72±0.34 1.70±0.28⑥1.46±0.21⑤1.98±0.37 1.75±0.36 1.67±0.29⑥1.36±0.22⑤1.91±0.42 1.65±0.48 1.68±0.55 1.62±0.45 1.63±0.38 1.58±0.42 1.62±0.39 1.58±0.42 1.59±0.46 1.32±0.27⑦1 1.26±0.21⑦2 1.14±0.18⑧⑨1.28±0.22⑦3 1.31±0.21⑦1 1.22±0.17⑦2 1.08±0.11⑧⑨1.24±0.18⑦3 1.25±0.18⑦1 1.20±0.15⑦2 1.02±0.08⑧⑨1.22±0.08⑦3 0.66±0.18 0.64±0.16 0.63±0.15 0.67±0.14 0.68±0.15 0.66±0.12 0.64±0.14 0.68±0.12 0.92±0.22⑩1 0.93±0.21⑩2 1.08±0.17⑩3 0.92±0.15⑩4 0.93±0.17⑩1 0.94±0.14⑩2 1.10±0.11⑩3 0.91±0.11⑩4 0.92±0.14⑩1 0.95±0.12⑩2 1.12±0.08⑩3 0.92±0.07⑩4

3 結論

3.1 術前應用兩種他汀對圍操作期心肌梗死的影響

瑞舒伐他汀或阿托伐他汀在PCI術前應用，均可以減少圍操作期心肌梗死；術前應用瑞舒伐他汀40 mg或應用阿托伐他汀80 mg，二者間的圍操作期心肌梗死發生率未見差別。

3.2 術后應用兩種他汀對血脂的影響

對于PCI術后，瑞舒伐他汀10mg/日比具有等效性的阿托伐他汀20 mg/日更好地降低了TC、LDL-C，在用藥4周時即可顯現。瑞舒伐他汀20 mg/d具有比10 mg/d更高的降脂效果，且不良反應很少。服用瑞舒伐他汀10或20 mg/d，在PCI后4周即可達到急性冠脈綜合征的血脂達標值，即TC<3.11 mmol/L、LDL-C<2.07 mmol/L[4]，而服用阿托伐他汀則至術后12周LDL-C方達標。

表3 4組間PCI術前、術后各時點 APN、hs-CRP、IL-18表達的比較（±s）

表3 4組間PCI術前、術后各時點 APN、hs-CRP、IL-18表達的比較（±s）

注：hs-CRP 比較，各組術后均依時間遞減。（1）術后 48 h：3、2、4 組低于 1 組（①P<0.05）。（2）術后 4、12、24 周：4 組高于 1、2 組（②P<0.05）、高于3 組（③P<0.01）；3 組低于 1、2 組（④P<0.05）。IL18：各組術后均依時間遞減。（1）術后 48 h：3、2、4 組低于 1 組（⑤P<0.05）；（2）術后 4、12、24 周：1、2組低于 4組（⑥P<0.05），但高于 3組（⑦P<0.01），3組最低。 APN：各組術后均依時間遞增。 術后 48 h：四組間差別無顯著性；（2）術后 4、12、24周：4 組低于 1、2 組（⑧P<0.05），低于 3 組（⑨P<0.01）；1、2 組低于 3 組（⑩P<0.05）；1、2 組間未見明顯差別（P ＞ 0.05）

組別 服藥及PCI前 PCI后48 h PCI后4周 PCI后12周 PCI后24周1組hs-CRP（mg/L）IL-18（ng/L）APN（ng/L）2組hs-CRP（mg/L）IL-18（ng/L）APN（ng/L）3組hs-CRP（mg/L）IL-18（ng/L）APN（ng/L）4組hs-CRP（mg/L）IL-18（ng/L）APN（ng/L）25.42±6.52 147.85±26.23 4.92±2.37 21.72±3.26 135.46±18.32 6.36±2.17 26.34±5.47 149.35±22.47 4.87±2.15 17.13±4.26①112.38±17.42⑤6.77±2.84 26.46±4.72 146.25±22.27 4.91±2.16 16.67±4.14①114.28±14.25⑤8.24±2.21 26.48±4.43 148.27±22.27 4.94±2.15 18.77±3.37①122.38±16.37⑤5.93±2.26 17.23±4.26②④102.18±8.63⑥⑦8.76±2.46⑧⑩11.65±3.46 72.34±14.78⑥⑦11.27±2.12⑧⑩10.63±4.68 46.32±7.26⑥⑦12.36±1.24⑧⑩15.24±3.68②④100.76±7.74⑥⑦8.89±1.38⑧⑩10.74±3.26 70.47±13.67⑥⑦11.47±2.48⑧⑩8.87±3.27 40.14±6.42⑥⑦13.47±2.78⑧⑩12.38±2.47③75.28±12.17 11.39±2.18⑨5.47±1.28 42.23±5.37 15.87±2.18⑨3.39±1.21 22.38±3.18 17.17±3.12⑨18.28±2.26 118.17±6.26 6.11±1.18 15.37±2.28 92.27±10.24 8.57±2.19 12.47±3.37 74.37±11.28 9.24±2.26

3.3 hs-CRP的表達

血清hs-CRP于PCI術后下降，PCI術前服用負荷劑量的兩種他汀在術后48 h即可獲得顯著的hs-CRP的降低，提示動脈內炎癥的減輕。在4～24周期間，降低hs-CRP的效果，瑞舒伐他汀20 mg/d好于10 mg/d，后者好于阿托伐他汀20 mg/d。

3.4 IL-18的表達

血清IL-18亦呈下降趨勢，術前服用負荷劑量的兩種他汀在術后48 h可見顯著的降低IL-18的作用。而在規律每日服用他汀的術后4～24周，降低IL-18的強度由高到低為：瑞舒伐他汀20 mg/d>瑞舒伐他汀10 mg/d>阿托伐他汀20 mg/d。

3.5 APN的表達

血清APN呈上升趨勢，但其變化速度低于IL-18及hs-CRP。于PCI及服用他汀后4～24周，APN在各組出現表達差異，升高APN的強度由高到低依次為：瑞舒伐他汀20 mg/d>瑞舒伐他汀10 mg/d>阿托伐他汀20 mg/d。

4 討論

急性冠脈綜合征（ACS）是冠狀動脈病理生理過程中重要的急性事件[5]。ACS的發生不僅與冠狀動脈斑塊的不穩定性直接相關，而且斑塊破裂時局部的炎癥反應在ACS中所起的作用也日益引起重視。他汀類藥物是當前調脂藥物中降脂強度最大的藥物[6]，并且具有獨立于降脂作用之外的抗炎、抗氧化、穩定及逆轉動脈粥樣硬化斑塊、免疫調節的作用[7]。瑞舒伐他汀主要作用部位在肝臟，它選擇性地抑制肝臟中膽固醇合成的限素酶HMG-COA還原酶，使肝臟脂蛋白生成減少，LDL-膽固醇受體表達增加，因此血漿膽固醇水平下降[8]。它還能使VLDL和三酰甘油顯著下降，并增加具有抗動脈粥樣硬化作用的高密度脂蛋白（HDL），通過降低血漿脂質的蓄積來減少血管內膜的肥厚[9]。

經皮冠狀動脈介入治療術（PCI）是治療ACS冠狀動脈嚴重狹窄的有效方法，如何將他汀治療與PCI術結合起來，更有效地治療ACS的冠脈病變，是心血管內科的研究熱點。

有文獻報道瑞舒伐他汀是第一個在重要的臨床研究中已證明能夠縮小動脈粥樣硬化斑塊并逆轉動脈粥樣硬化病變的他汀類藥物[10]，其效果優于阿托伐他汀。本研究結果顯示：PCI術前應用負荷量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，圍操作期心肌梗死的發生均明顯少于術前無他汀應用。此外，本研究結果提示：瑞舒伐他汀10 mg/d具有比等效的20 mg/d阿托伐他汀更好的減輕ACS患者PCI術后的血管內炎癥反應和減輕動脈粥樣硬化的作用；而應用瑞舒伐他汀的較高劑量，即20 mg/d，并沒有出現增多的不良反應，且其療效更佳。

高敏C反應蛋白（hs-CRP）是人體非特異性炎癥反映的敏感標志物，是動脈粥樣硬化發生的獨立危險因素，且hs-CRP能直接作用于血管內皮、促進早期動脈粥樣硬化的發生，與冠心病的發生、發展和預后有著密切的關聯，它幾乎貫穿動脈粥樣病變的啟動至斑塊破裂的全過程，在預測斑塊穩定性上有很高的敏感度和精確度[11]。白細胞介素-18（IL-18）是近年來被發現的一個重要的多效能炎癥細胞因子，它可加速動脈粥樣硬化的進展，使動脈粥樣硬化斑塊變得不穩定、容易破裂，造成臨床急性缺血事件的發生[12]。其發生機制可能為：IL-18在斑塊局部誘導T淋巴細胞和NK細胞產生γ干擾素，γ干擾素在動脈粥樣硬化斑塊破裂中起關鍵性作用。IL-18還通過刺激單核細胞、間質細胞產生腫瘤壞死因子α等調節單核或巨噬細胞表達基質金屬蛋白酶（MMPs），MMPs被致敏肥大細胞分泌的中性蛋白酶激活后可降解細胞外基質，影響斑塊的穩定性。脂聯素（APN）是近些年發現的由脂肪細胞分泌的一種血漿激素蛋白，研究發現脂聯素有兩種受體，他們在人動脈粥樣硬化斑塊及巨噬細胞中都有表達，脂聯素可與其特異性受體結合而發揮生物活性[13]。目前已證實脂聯素有抗炎、抗動脈粥樣硬化和增效胰島素等方面的特性[14]。心血管疾病患者體內脂聯素的水平是減低的，脂聯素可以作為人類心血管事件的獨立預測因子，并且與其嚴重程度呈明顯的負相關[15]。近年來的研究揭示了脂聯素的心血管保護效應。

本研究發現：瑞舒伐他汀10 mg/d較之阿托伐他汀20 mg/d有更好的降脂作用，在用藥4周時即可顯現。服用瑞舒伐他汀10或20 mg/d，在PCI后4周即可達到急性冠脈綜合征（ACS）的血脂控制達標值，而阿托伐他汀則需要在用藥后12周達標。對于本研究涉及的血清炎性因子，瑞舒伐他汀顯示了更強的降低hs-CRP、IL-18的作用，且瑞舒伐他汀20 mg具有比10 mg更佳的效果。在PCI術后4周，即可觀察到上述表現，說明瑞舒伐他汀具有更佳的控制ACS的動脈內炎癥、免疫調節的作用，且劑量增加的同時并沒有增加不良反應。瑞舒伐他汀在PCI術后對APN具有比阿托伐他汀更好的升高作用，在PCI后4周即有表現，證實了瑞舒伐他汀具有更佳的抗炎、抗動脈粥樣硬化等心血管保護作用。

總之，瑞舒伐他汀作為一種強效的他汀類藥物，本研究在其應用于PCI術后患者進行了觀察，證實該藥是一種安全有效、降脂和保護心血管系統的作用優于阿托伐他汀的他汀類藥物。

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