探討護肝藥物對抗結核治療導致肝損的影響

鄧 勇

（湖南省結核病醫院藥劑科 湖南 長沙 410006）

引言

目前結核病發病率及耐藥率不斷上升，抗結核病治療療程長、多種藥物聯合使用越來越廣泛，藥物劑量也不斷增大，由此導致抗結核藥致中毒性肝損害病例也日趨增多。本文就自2010年12月至2012年12月我院收治的結核病患者，抗結核治療中護肝藥物使用對抗結核藥物所致肝損發生率的影響進行探討，并總結護肝藥物使用情況以及特點，現報道如下：

1 資料與方法

1．1 臨床資料：選擇自2010年12月至2012年12月在我院進行醫治的結核病患者200例，隨機分為兩組，觀察組和對照組各100例。所有患者在接受抗結核藥物治療前肝功能均正常，且排除有內分泌疾病、肝腎疾病和心血管疾病的患者。其中男性121例，女性79例，患者年齡在18～77歲之間，平均（36．96±7．45）歲。結核分型包括：Ⅱ型即血行播散型肺結核21例，Ⅲ型即繼發型肺結核153例，結核性胸膜炎26例。結核病診斷標準：依據1999年我國制定的結核病分類診斷標準，結合患者臨床癥狀、體征、影像學檢查、痰結核分枝桿菌檢查、結核菌素試驗及免疫學檢查確診。

1．2 方法：將所有研究對象隨機分為兩組，觀察組和對照組各100例。在抗結核治療中觀察組同時給予患者使用護肝藥物進行護肝治療，而對照組未給予護肝治療。對比觀察兩組患者肝損發生率及肝損嚴重程度，從而探討及總結護肝藥物使用情況及其對抗結核治療導致肝損發生率及嚴重程度的影響以及特點。

觀察方法：抗結核治療前常規檢查，空腹靜脈血肝功能包括總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、谷草轉氨酶（AST）、谷酰轉氨酶（GGT）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）。患者治療前肝功能均正常，治療過程中每半月復查肝功能1次，觀察肝損的例數程度，肝功能受損時間及預后。

1．3 臨床表現和肝功能檢查：以谷丙轉氨酶和總膽紅素為主要觀察指標。服藥后無癥狀表現，于第2周末、第1、2、3、4、5、6個月末常規查肝功能1次，期間如有乏力、厭食、惡心、嘔吐、黃疸等癥狀及時查肝功能。谷丙轉氨酶在40～80IU／L或總膽紅素在20～40μmol／L為輕度肝損傷，谷丙轉氨酶＞80IU／L或總膽紅素＞40μmol／L為中度肝損傷。

1．4 數據處理：數據均應用SPSS13．0統計學軟件進行分析處理，計量資料的組間比較采用x2檢驗，各組間比較采用例數（n）、百分數（%）表示，以P＜0．05具有統計學意義。

2 結果

兩組肝功能受損情況通過對兩組病例治療期間的肝功能監測，觀察組中肝功能受損11例，受損率為11．0%，對照組中肝功能受損34例，受損率34．0%，兩組相比差異有統計學意義（P＜0．05），詳情見表1。治療后，兩組肝功能損害均多發生于抗結核治療強化期，差異無統計學意義（P＞0．05），詳情見表2。

表1 兩組肝功能受損情況比較（%）

表2 兩組肝功能受損發生時間比較

3 討論

肝臟是藥物代謝、滅活與處理的主要器官，藥物代謝可損害肝細胞，藥物相互作用也會加重肝損害，藥物性肝損害發生機制包括毒性代謝產物的生成、化學性損傷、免疫反應及膽汁淤積。抗結核藥致肝損害在結核病治療中較多見，與之相關的因素也比較多。從本次實驗結果中可以看出，性別與肝損害無明顯的相關性。年齡及血行播散型肺結核，合并病毒感染患者與肝損害有一定的相關性。同時藥物所致肝損害取決于兩方面的因素，一為藥物本身及其代謝產物對肝臟的損害，二為機體對藥物的體質性反應。一方面，從藥物方面看，藥物性肝損害是由于藥物本身或其代謝產物對肝臟的毒性作用所引起。藥物通過細胞色素P450酶系的作用可以產生有活性的甚至是潛在細胞毒性的成分，藥物的毒性代謝物與肝細胞的大分子結合造成肝細胞壞死，如：異煙肼代謝物乙酰肼、肼對人肝細胞具有細胞毒性作用，其中肼的肝細胞毒性作用最強另一方面，藥物作為半抗原，造成過敏反應藥物或其代謝產物與肝特異蛋白質結合成為抗原，使機體產生抗體，引起過敏反應，造成肝細胞損害，這就是機體對藥物的過敏反應性。因此，前者常被稱為可預測性損害，后者則多呈不可預測性。

護肝藥的作用機制主要分為：①與抗結核藥代謝過程中產生的低分子自由基結合，加速自由基的排泄。切斷自由基誘導的脂質過氧化反應，保護肝臟蛋白和酶蛋白分子，改善肝細胞損傷和肝細胞內重要代謝。我院使用的此類藥物主要有還原型谷胱甘肽、膽維他、硫普羅寧。②穩定肝細胞膜，增強細胞的防御機能，可避免自由基或毒性藥物對膜磷酯中不飽和脂肪酸的損害。我院使用的代表藥物有水飛薊膠囊。③改善肝細胞某些主要代謝途徑或膽汁排泄功能，我院使用的這類藥物多為中草藥提取物，具有清熱利濕、疏肝解郁退黃等功效，主要有肝蘇膠囊、復方益肝靈膠囊、熊膽舒肝、九味肝泰膠囊等。④我院使用的提高機體免疫力主要有復合輔酶、甘露聚糖肽等，針對肝損機制的多個環節護肝，代表藥物有甘利欣和復方甘草酸胺等。

為避免肝損害的出現，我們采取的措施是臨床藥師在工作中，要進行全面的病史詢問，掌握好患者是否存在有肝損害的危險因素并查閱病歷。并盡量在治療前查患者肝功能的所有參數，尤其是谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶等，對醫生給出合理化建議，以供臨床治療給予對比。并注意建議患者禁酒，謹慎考量患者是否服用其它藥物及藥物間的相互作用。建議醫生在患者使用抗結核藥物進行治療的同時給予相對較小劑量的護肝藥物進行護肝治療。當患者一旦出現有轉氨酶升高時，可以采用對肝功能影響較小的藥物，并調整護肝藥物劑量或增加患者護肝藥物品種數給予保肝護肝治療。我們發現在服用抗結核藥物的同時加服護肝藥物大大降低了肝功能損害的發生率和肝功能損害的程度，對于抗結核藥物所致肝損害，可加快其肝功能恢復的速度。護肝藥物的使用對抗結核藥物所致肝損害有顯著療效且安全。

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