睡眠剝奪：敲響健康警鐘

蔡立英/編譯

●限制睡眠研究揭示了缺乏睡眠會導致嚴重慢性疾病的原因。

人們上床睡覺之后的事情通常是私事，但是在美國馬薩諸塞州波士頓貝斯以色列女執事醫療中心的8樓，睡眠是一件受到密切關注的事情——被試者的臉部和頭皮被插上金杯形的電極以檢測其大腦活動，用腕部脈搏傳感器測量脈搏，用指套跟蹤血壓，甚至連一次眨眼也會被記錄下來，而排泄物則被視為有用之物——被試者的一切都處于試驗協調員的密切監視之下。

二月的一個星期五上午，哈佛催化劑臨床研究中心的研究者們正忙著為被試者準備病房。被試者兩人一組，有兩組被試者來到這里參加為期三周的“睡眠實驗”。經過幾個晚上的適應后，研究者隨機地要求每一組被試者進行每晚完整的8小時睡眠，或是循環的幾次短睡眠：三晚的4小時睡眠，然后是一晚的8小時睡眠，如此進行4個循環，隨后是恢復期的充足睡眠。

“我們想知道如果長期睡眠不足，人的生理系統會發生怎樣的改變。”貝斯以色列女執事醫療中心的人類睡眠和炎癥系統研究部主任珍妮特·穆林頓（Janet Mullington）說，她是這項研究的主持者。這項持續22天的試驗是目前為止同類研究中為期最長的試驗之一。

歷史上，大多數的受控睡眠研究持續時間都很短，但是睡眠剝奪程度卻是極度的：志愿被試者短則連續24小時不睡，長則連續5天不睡覺。這樣極度的睡眠剝奪試驗揭示了睡眠不足是如何改變人類炎癥、代謝和其他生理途徑的多種介質的。

然而，研究者擔心這些整夜剝奪睡眠的試驗并不能再現現代生活的一個主要的睡眠習慣：人們雖然每晚都睡覺，卻睡眠不足。美國疾病控制和預防中心的數據顯示，30%的美國工薪族每天的睡眠時間不足6小時，遠低于大多數專家基于現有研究結果建議的7-9小時的睡眠時間。

為了查明每晚睡眠時間少于專家推薦睡眠時間的人會怎么樣，科學家開始進行更長時間的試驗，典型的是持續一周或兩周的試驗，包括循環重復的睡眠時間減少或者叫“部分”睡眠時間。

早前的流行病學研究得到的最初數據，將睡眠容易不足的人與肥胖癥、糖尿病、心血管疾病、癌癥直至死亡的高風險聯系在了一起。如今睡眠研究者希望受控的睡眠限制研究能夠揭示這種關聯的潛在機制。

問題重重

第一個在受控情境中探究持續部分睡眠不足所帶來的負面影響的研究，是由美國伊利諾伊州芝加哥大學的伊芙·范考特（Eve Van Cauter）和她的同事于1999年發表的。在這項研究中，11個青年連續6晚被限制只睡4小時，然后研究者測量了被試者的血糖水平以及與血糖相對應的胰島素分泌速率，他們發現這兩項糖類代謝指標在睡眠剝奪后都下降了大約1/3。

最近，范考特的研究小組找到了造成這種代謝損傷的分子“罪犯”。他們提取了被試者的腹部脂肪細胞，這些被試者連續4晚每晚只睡4.5小時，接著是4晚的充足睡眠，然后再次特別觀察參與胰島素信號傳輸的一種關鍵蛋白AKT是否在脂肪細胞中處于活性狀態。他們發現AKT活性在睡眠不足之后比在睡眠充足之后低很多——AKT水平的降低與那些抗胰島素性綜合癥、肥胖癥和Ⅱ型糖尿病患者是類似的。限制睡眠與“體重變化大約10千克”是等價的，范考特說。

試驗中的睡眠限制同樣也揭示了與新陳代謝無關的健康問題。穆林頓與美國費城賓夕法尼亞大學佩雷曼醫學院的精神病專家大衛·丁格斯（David Dinges）2003年進行的一項研究顯示，連續超過14晚只睡4或6小時會損壞人的機敏性和在若干認知測試中的表現。穆林頓和她的貝斯以色列女執事醫療中心的同事莫妮卡·哈克（Monika Haack）后來發現，限制被試者連續12晚每晚只睡4小時也會影響免疫系統。試驗結束的時候，監測結果顯示，睡眠剝奪者血液中的免疫信號分子白細胞介素-6（IL-6）和 C-反應蛋白（CRP）的濃度升高，這兩項指標都與諸如冠狀動脈疾病之類的炎癥有關。

“即使是這樣適中的睡眠限制都會造成輕度炎癥，”美國赫爾希賓夕法尼亞州立大學醫學院的精神病醫生和睡眠專家亞歷山德羅斯·維貢扎斯（Alexandros Vgontzas）說，他進行了一項至今尚未發表的類似試驗，“無數的研究都已表明當這些標志升高時，是與動脈粥樣硬化、心臟病、糖尿病以及諸如此類的疾病相聯系的。所以，我們推測如果人們長期睡眠不足，這種狀況可能會導致心血管代謝疾病。”

睡眠很差導致的免疫缺陷還會削弱人們對疫苗的反應。去年，由美國舊金山加利福尼亞大學心理學家阿里克·普拉瑟（Aric Prather）領導的一個研究團隊公布的研究結果是，每晚睡眠不足6小時的中年人在接種標準的三針乙肝疫苗6個月后，其中有26.4%的人并不能在臨床上預防乙型肝炎，相比之下，那些每晚睡眠時間超過7小時的中年人接種標準的三針乙肝疫苗6個月后，則只有3.4%的人不能在臨床上預防乙型肝炎。“這一研究結果越發讓我們達成共識，認為應該把睡眠也列為重要的健康行為的核心。”普拉瑟說。

然而，睡眠過多同樣也會成為問題。2009年，桑杰·帕特爾 （Sanjay Patel）和蘇珊·雷德來（Susan Redline），他們兩人如今都在馬薩諸塞州波士頓的布里格姆婦科醫院工作，發現那些聲稱自己每晚睡眠時間超過8小時的人，其血液中的IL-6、CRP和腫瘤壞死因子α——另一個參與全身炎癥反應的細胞因子——的濃度升高。美國加州大學洛杉磯分校大衛格芬醫學院的一位心理神經免疫學家邁克爾·埃爾文（Michael Irwin）正在主持一項研究，其設想是測試減少過量的睡眠是否能降低這些炎癥指標。

關于睡眠模式為何可能不健康的研究最近更為深入，到了研究DNA活性的級別。今年早些時候，由英國基爾德福德薩里大學的一個研究團隊發表的一項研究成果中，26個健康的被試者連續一周每晚至少睡8小時，另外一周則每晚都只睡不到6小時。每周的睡眠模式之后，被試者都被限制連續大約40小時不睡覺，在此期間，德克-簡·迪克（Derk-Jan Dijk）領導的研究團隊分別測量了兩種睡眠模式下被試者血細胞中的基因表達水平。

研究者發現，一周的睡眠不足改變了711個基因的活性。如他們所預料的，受影響的基因包括那些關系到應激反應、免疫系統和細胞代謝的基因。但是，限制睡眠同樣還影響了若干參與總體的基因調節和染色質重塑的基因，暗示了長期的睡眠不足會導致超出研究者原先所知的許多負面變化。而且，對比鮮明的是，一周充足睡眠之后接下來的那個徹夜不眠的晚上，受影響的基因數量是122，而一周睡眠不足之后接下來的那個徹夜不眠的晚上，受影響的基因數量則躍升到856。

這樣的“轉錄組”研究——例如，探究睡眠減少帶來的基因活性的所有改變——會比僅僅考慮生理學的一個方面帶來更廣闊的視野，瑞士洛桑大學的神經遺傳學家梅迪·塔夫提 （Mehdi Tafti）指出。“這為關于睡眠剝奪造成的生理變化的研究提供了一個更全球化的視野。”他說。

研究者在不同個體對睡眠部分剝奪的不同生理反應上也看到了遺傳差異。例如，丁格斯和賓夕法尼亞大學的南妮·戈爾（Namni Goel）從一群被迫連續5晚只能睡4小時的健康被試者的身上，發現了編碼一個參與先天性免疫反應的細胞表面標記的某一基因變量與睡眠和疲勞水平——但不是認知缺陷——之間的聯系。“確有這個等位基因的被試者更容易受到睡眠不足的影響。”戈爾說，他指出在20%-30%的人口中都發現了這種等位基因。

好好睡覺

研究者的注意力如今正轉到探討醫生該如何利用從控制睡眠研究中獲得的研究成果來改善患者的健康。去年哈克和穆林頓發表了她們的一項實證研究結果，在這項研究中，被試者是有高血壓早期征兆的人，其中13個被試者習慣于每晚睡眠不足7小時，讓他們連續6周每晚多睡1小時，而另外9個人則保持他們平常的睡眠習慣。這個試驗結束時，那些睡眠時間增加的人，其血壓測量值從142/82降到了128/74。相比之下，那些睡眠習慣沒有改變的人，其血壓測量值則沒有明顯的降低。

那些因為睡眠不足而可能健康受損的人，也許可以接受藥物治療，盡管要確定哪些藥物能幫助哪些人是一個挑戰。“如果我們能夠使用一種生物標記或是功能測定法來找出那些睡眠不足并有健康惡化危險的人，那就能真的幫助我們反饋給人們，從而有可能鎖定治療途徑，”雷德來說，“也許他們更能從消炎劑或脂質控制藥物中獲益。”

這類藥物能幫助人們減輕失眠或睡眠質量很差的后果，但它們不可能是完美的解決途徑，研究者提醒說。“因為治療途徑的多樣性，我無法想象單一的一種藥物治療方法能預防失眠不足的那些惡果，”范考特說，“不存在特效藥。”

最終，這項研究指向了一個明顯的結論：我們當下需要好好睡覺，以防將來出現健康問題。“這幾乎好像是一種常識，”美國明尼蘇達州羅切斯特的梅奧診所的心臟病專家維蘭德·索莫斯（Virend Somers）說，他研究睡眠不足的影響，“但是有時，當你給人們看那些硬性的科學數據時，給他們看數據和試驗結果，好好睡覺這一常識就會變得更加有力。”