漫步時(shí)間：生物鐘學(xué)

邢鴻飛/編譯

日落之后的燈光，讓人體以為仍然身處白天，延緩了“生物學(xué)”夜晚的開始

●人類該如何更好地適應(yīng)人工照明和鬧鐘帶來的“非自然”世界？

伊麗莎白·克勒曼（Elizabeth Klerman）登上火車準(zhǔn)備去波士頓布萊漢姆婦科醫(yī)院上班，火車上的乘務(wù)員好幾個(gè)小時(shí)前，四點(diǎn)鐘天還沒亮就起床，趕第一班火車工作。這樣的時(shí)間安排有些過分，但和很多人的晝夜節(jié)律相比，其生理的和新陳代謝的活動(dòng)模式和太陽的升起落下基本一致。

研究人類睡眠模式的克勒曼說：“有些人一直生活工作在個(gè)人晝夜節(jié)律和生物時(shí)鐘的非正常關(guān)系中。”我們很多人都經(jīng)歷過時(shí)差，與個(gè)人生物鐘不協(xié)調(diào)的狀態(tài)。但對(duì)那些經(jīng)常輪班的工人和其他“非正常”工作慣例的人來說，這種不同步每天都在發(fā)生，會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的睡眠不足。研究者們目前正著力研究此類問題的廣泛性和嚴(yán)重性，并希望能找到一些辦法重置人體時(shí)鐘。

時(shí)間機(jī)器

很多人體組織都有它們自己的時(shí)間表，由體內(nèi)無數(shù)的“生物鐘基因”構(gòu)成龐大的網(wǎng)絡(luò)，周而復(fù)始地循環(huán)。英國(guó)薩里大學(xué)睡眠研究中心的主任德克-簡(jiǎn)·狄克（Derk-Jan Dijk）表示：“整個(gè)人體就是一個(gè)時(shí)鐘。人體的這個(gè)房子里，每個(gè)房間每個(gè)角落都有時(shí)鐘，只是不同的時(shí)鐘以各自的方式有序地運(yùn)行。”這些多方位的“外圍鐘擺”的用時(shí)可以深入地影響新陳代謝、免疫細(xì)胞增殖，以及其他眾多的重要功能。有一核心的神經(jīng)調(diào)節(jié)器使身體有白天的概念，這就是：視交叉上核，位于下丘腦的一組神經(jīng)細(xì)胞。

當(dāng)眼部的黑視素受體察覺到光，視交叉上核被激活，開始一系列有節(jié)奏的生理反應(yīng)，包括抑制松果腺產(chǎn)生褪黑激素。進(jìn)行體育活動(dòng)或者改變進(jìn)食時(shí)間能夠改變外圍鐘擺，但大多數(shù)的研究表明，置身光線中是目前視交叉上核產(chǎn)生生理節(jié)奏的最重要的決定因素。英國(guó)薩里大學(xué)研究時(shí)間生物學(xué)的黛布拉·斯基恩（Debra Skene）說：“如果你查看人類的數(shù)據(jù)，每次他們提出鍛煉或食品會(huì)改變生物鐘，他們同時(shí)也提出光線可能也與此有關(guān)聯(lián)。”

光線對(duì)于晝夜節(jié)律產(chǎn)生顯性影響，但其他的因素也發(fā)揮著作用。一小組缺乏黑視素受體的盲人仍然能夠通過外在的線索和個(gè)人的生活風(fēng)格保持個(gè)人的晝夜節(jié)奏的周期轉(zhuǎn)換。然而，人體的時(shí)間表會(huì)被經(jīng)歷幾個(gè)時(shí)區(qū)的行程所破壞，因?yàn)槿藗冃枰^長(zhǎng)的一段時(shí)間在沒有光線的輔助下來重新適應(yīng)環(huán)境。但也有一些盲人沒法轉(zhuǎn)換晝夜節(jié)奏。斯基恩說：“他們晚間睡覺因?yàn)橛腥俗屗麄兡莻€(gè)時(shí)候去睡覺，因此他們的睡眠時(shí)間短、質(zhì)量差；到午飯的時(shí)間他們的生物鐘系統(tǒng)開始提醒他們?cè)撊ニX。然后我們就發(fā)現(xiàn)他們非常疲倦，他們打瞌睡，狀態(tài)不佳。”

本能

人類是晝行性動(dòng)物，所以白天表現(xiàn)活躍，晚上休息。但睡眠時(shí)間的選擇個(gè)體差異極大，即使是在一個(gè)人一生中的不同階段也存在差異，差異在于是早起，還是晚睡。

研究者們?nèi)栽谠噲D找到一個(gè)最佳方法，來測(cè)量一個(gè)人內(nèi)部生物鐘其固有的時(shí)機(jī)。作為“生物夜晚”的指標(biāo)，各種體液中的褪黑激素水平能夠向研究者提供信息，監(jiān)控某個(gè)個(gè)體的視交叉上核周期。但這需要在不同階段重復(fù)獲取體液樣本，因此不適用對(duì)規(guī)模人口的研究。相反，大多數(shù)研究睡眠的工作者主要還是依賴對(duì)人們自述睡眠習(xí)慣的調(diào)查。

規(guī)模最大的一次睡眠習(xí)慣的調(diào)查是由德國(guó)慕尼黑大學(xué)蒂爾·倫納伯格（Till Roenneberg）組織的睡眠類型問卷調(diào)查(MCTQ)，全球的參與者超過15萬人。他的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了網(wǎng)上在線調(diào)查，請(qǐng)人們描述一天下來睡眠行為的時(shí)間，包括正常的工作日、學(xué)習(xí)日、周末或者節(jié)假日。通過描述個(gè)人睡眠模式的特征，即倫納伯格稱之的“睡眠類型”，有可能將先前只在軼事水平觀察到的行為量化，例如早起的孩子和睡懶覺的青少年的傾向性。“我們已經(jīng)能夠說明從童年向青春期的過程中生物鐘的明顯推遲，女性在19歲半，男性在21歲的時(shí)候達(dá)到生物鐘最晚的高峰，在這個(gè)年齡之后人們又會(huì)早起，直到他們老去。”

鬧鐘休克

MCTQ問卷的數(shù)據(jù)讓人們更深入地了解，在人工照明、工業(yè)化世界的生活和工作中，人體的生物學(xué)發(fā)生了變化。倫納伯格和其他研究者評(píng)測(cè)了農(nóng)村和城市的人口，結(jié)果表明，現(xiàn)代生活改變了人們晝夜的睡眠模式。倫納伯格解釋說：“如果我們都是農(nóng)民，一整天在外勞作，睡眠類型只會(huì)改變?nèi)剿膫€(gè)小時(shí)。但自從很多人主要從事室內(nèi)工作，日落后使用人工照明，我們的生物鐘接收不到強(qiáng)烈的同步信號(hào)，所以現(xiàn)在的睡眠類型也就延長(zhǎng)到了12個(gè)小時(shí)。”

晝夜節(jié)奏不同步的情況在那些因工作安排導(dǎo)致長(zhǎng)期夜生活的人群中非常嚴(yán)重。狄克說：“他們置身于非常復(fù)雜的光－暗周期，夜間用人工照明，但在回家或上班途中還能看到一些自然光亮。大多數(shù)從事白天晚上輪班工作的人，他們的核心生物鐘并不適應(yīng)。”

倫納伯格的小組發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律不同步的現(xiàn)象無處不在。很多現(xiàn)代人能很好地適應(yīng)兩種不同的時(shí)間表：工作日靠鬧鐘，周末參加社交活動(dòng)，“睡到自然醒”，這種擾亂用他的話叫做“社交時(shí)差”。倫納伯格說：“對(duì)很多人來說，好像是周五的晚上他們從歐洲飛到美國(guó)，周一早上又回來，因?yàn)樗麄兊囊莆惶蟆！边@種脫節(jié)開始于青春期，那時(shí)候我們的生物鐘達(dá)到最晚的蘇醒時(shí)間，然后接著一直延續(xù)到退休年齡。

有些人因?yàn)檩啺喙ぷ骰蛘咭驗(yàn)樯缃粫r(shí)差，時(shí)間表與自身內(nèi)在的生物節(jié)奏不一致，他們往往表現(xiàn)出慢性的睡眠受限的信號(hào)，亦或危害到工作表現(xiàn)和整個(gè)健康狀況。狄克說：“醒著的時(shí)候，你會(huì)出現(xiàn)無法保持注意力集中的問題。你會(huì)感覺更困，出現(xiàn)工作記憶的中斷，在整個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域你都會(huì)看到所造成的影響。”

從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，如此的不同步會(huì)惡化心血管疾病、肥胖癥以及其他健康問題的風(fēng)險(xiǎn)。得克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心研究晝夜節(jié)律的約瑟夫·高橋（Joseph Takahashi）說：“在我們‘時(shí)鐘基因’突變的動(dòng)物模式中，我們發(fā)現(xiàn)了糖尿病以及肥胖和新陳代謝紊亂的傾向。”好幾項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)，輪班工人和其他從事與自身內(nèi)在晝夜節(jié)律不吻合工作的個(gè)體之間存在相似的聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)“并不一定意味著會(huì)有直接的健康隱患”，用狄克的話說，“但是我們很快能看到在你晝夜節(jié)律周期的不合適時(shí)間段里，你熟睡或者蘇醒的后果。”

藍(lán)色為道

夜晚，人工照明繼續(xù)激活視交叉上核，干擾褪黑激素的自然釋放，褪黑激素能夠預(yù)示生物夜晚的開始。但不是所有的光都同等刺激視交叉上核。斯基恩和一些研究者認(rèn)為，特定的波長(zhǎng)是特別重要的“覺醒”信號(hào)。她說：“我們觀察了460-480毫微米之間波長(zhǎng)的最高感光度，呈現(xiàn)一種美麗的深藍(lán)。”相比之下，紅光對(duì)黑視素受體的影響微弱，也不太會(huì)刺激覺醒。因此，調(diào)整人們所處環(huán)境中的藍(lán)色和紅色光線的相對(duì)水平，即使是更長(zhǎng)時(shí)間置身于人工照明下，也可以保持正常的晝夜周期時(shí)間。

克勒曼與他在波士頓布萊漢姆婦女醫(yī)院的同事史蒂文·洛克利（Steven Lockley），以及賓夕法尼亞州托馬斯杰斐遜大學(xué)的喬治·布雷納德（George Brainard）合作，在另一極端環(huán)境下檢測(cè)這一方法：國(guó)際空間站。長(zhǎng)期獨(dú)居在狹小空間里給宇航員們帶來很多問題，他們也經(jīng)歷了空間站90分鐘的軌道時(shí)間導(dǎo)致的混亂的光－暗周期。洛克利說：“時(shí)間太短，我們的晝夜周期系統(tǒng)無法同步。身體時(shí)鐘開始自由進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)，就像盲人那樣。”這更無法有效地與那些遵照各種各樣地球時(shí)間的人相互協(xié)作，比如在美國(guó)的太空航行地面指揮中心，或者剛從俄羅斯回來的機(jī)組成員。

洛克利和同事們之前表示，藍(lán)光有助于同步鳳凰號(hào)火星探測(cè)器執(zhí)行任務(wù)的人員在火星上的時(shí)間。研究者們目前在探索可編程的LED（發(fā)光二極管）系統(tǒng)，可以動(dòng)態(tài)地在24小時(shí)周期里，將多藍(lán)光的白光轉(zhuǎn)換成多紅光的白光。洛克利說：“我們正在研究更快地改變?nèi)藗兊墓?jié)奏，將他們的機(jī)警保持在更佳的水平。”

這一技術(shù)可能在宇宙飛船、潛水艇或者南極研究基地等極端環(huán)境的地區(qū)最有價(jià)值，但更廣泛的潛力也顯而易見。電子企業(yè)菲利普公司是其中之一，他們?yōu)榧彝ァW(xué)校、辦公室開發(fā)研制可控的動(dòng)態(tài)光源，這些地方天亮和午后需要藍(lán)色波長(zhǎng)，傍晚開始要轉(zhuǎn)換成紅色波長(zhǎng)。

節(jié)奏劑量

這些照明系統(tǒng)是否對(duì)那些睡眠類型多變的人有用，這點(diǎn)尚無所知，但調(diào)節(jié)晝夜節(jié)奏的藥物可以提供更個(gè)性化的方法。褪黑激素自身可能不足以讓人睡覺，但它能幫助身體做好睡眠的準(zhǔn)備，已有證據(jù)表明它能夠影響睡眠的時(shí)機(jī)。克勒曼認(rèn)為：“目前普遍達(dá)成的共識(shí)是，如果應(yīng)用恰當(dāng)，褪黑激素能夠移相晝夜節(jié)律。”事實(shí)上，研究工作的進(jìn)展表明，適當(dāng)?shù)耐屎诩に貏┝亢秃侠淼墓饩€照射結(jié)合起來，可以解決與時(shí)差和輪班相關(guān)的晝夜節(jié)奏問題。

在歐洲，褪黑激素需要處方，但在美國(guó)一般的保健食品商店里可以隨意購(gòu)買。然而，美國(guó)食品和藥品管理局對(duì)于所謂的“天然膳食補(bǔ)充劑”的質(zhì)量和成份監(jiān)管有限，因此對(duì)美國(guó)消費(fèi)者來說很難獲得正確的劑量。要更可靠一點(diǎn)的話，幾家藥品公司正研發(fā)與褪黑激素療效相似的合成試劑，他司美瓊就是其中之一，由華盛頓特區(qū)的范達(dá)醫(yī)藥公司研制開發(fā)。克勒曼和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，他司美瓊能改善常規(guī)時(shí)間產(chǎn)生了變化的研究對(duì)象的睡眠質(zhì)量，目前已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，針對(duì)一些缺乏黑視素受體的盲人。用克勒曼的話說，這些人“反復(fù)出現(xiàn)時(shí)差反應(yīng)，因此他們是理想的研究對(duì)象，你就想用褪黑激素激動(dòng)劑來調(diào)節(jié)其周期。”

過去兩年中，還有其他幾種生理調(diào)節(jié)劑被發(fā)現(xiàn)。佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究所的藥物學(xué)研究專家托馬斯·貝爾雷斯（Thomas Burris）和他的同事們確認(rèn)了兩種合成物，作為時(shí)鐘基因活動(dòng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑來改變睡眠周期。這兩種合成物SR9009和SR9011也影響到實(shí)驗(yàn)鼠的體重增加和新陳代謝。高橋說：“能重置生物鐘的小分子可以更快地讓人從時(shí)差中恢復(fù)過來。”高橋與貝爾雷斯團(tuán)隊(duì)合作，在加利福尼亞州伯林蓋姆運(yùn)營(yíng)一家名為Reset Therapeutics的生理節(jié)奏藥物研發(fā)公司。他補(bǔ)充說道，生理藥物可以治療與失衡生物鐘有關(guān)的各類新陳代謝疾病，也能幫助老年人減輕睡眠問題帶來的折磨。

然而，這些藥物是否是解決習(xí)慣性的、與生活方式有關(guān)的時(shí)差的合適方案，這點(diǎn)并不清楚。倫納伯格表示：“生病的時(shí)候要吃藥的。但使用藥物來調(diào)節(jié)人類與社會(huì)生活之間的關(guān)系，我覺得不合適。”除此之外，他建議工作計(jì)劃的設(shè)計(jì)要滿足個(gè)體的員工和他們獨(dú)特的睡眠類型，這可以通過像MCTQ這樣的問卷來確定。

人性化時(shí)間安排

好幾個(gè)行業(yè)已經(jīng)開始使用更智能的時(shí)間安排，并培訓(xùn)使用一些方法能夠最大限度地保證員工的身體健康、工作表現(xiàn)和工作績(jī)效。像寶潔和高盛這樣的大公司基于生理周期的研究結(jié)果，已啟用“睡眠衛(wèi)生”項(xiàng)目，旨在使自己的員工反應(yīng)更敏銳，比如他們訓(xùn)練員工優(yōu)化個(gè)人的睡眠時(shí)間安排，睡覺時(shí)間之前關(guān)閉筆記本電腦和電子書等等。這樣的舉措對(duì)那些全天候運(yùn)作的企業(yè)尤為重要，尤其在像礦業(yè)和制造業(yè)這種疲勞工作會(huì)致命的工作崗位。在航空業(yè)，美國(guó)聯(lián)邦航空管理局最近采用了“疲勞風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)”，用于改善航空出行的安全性，該系統(tǒng)對(duì)工作時(shí)間的安排做出細(xì)致的管理規(guī)定，設(shè)定強(qiáng)制休息時(shí)間，將機(jī)組人員的疲勞降到最低限度。

但是，勒克曼提出質(zhì)疑，認(rèn)為訓(xùn)練公眾讓他們調(diào)整自身以適應(yīng)與生物鐘不一致的作息安排的做法并不明智。他說：“需要我們有一周7天，一天24小時(shí)的環(huán)境，比如提供健康和安全的服務(wù)部門，我們應(yīng)該去做。但需要認(rèn)真思考，我們真的需要24小時(shí)營(yíng)業(yè)的超市或電視節(jié)目嗎？”

為了幫助人們既能最好地睡眠，又生活得幸福富足，我們需要知道自然的人類睡眠模式究竟如何，我們的生活方式該如何與之相容。但這需要更多的數(shù)據(jù)信息。有幾個(gè)研究小組目前正在亞利桑那州的前工業(yè)化社區(qū)，希望更好地理解在非電的世界里人類自然的生物鐘是怎樣的。與此同時(shí)，倫納伯格希望能夠在MCTQ的基礎(chǔ)上啟動(dòng)更廣泛的人類睡眠項(xiàng)目，將前沿的睡眠研究人員召集起來，在人口規(guī)模下研究生理周期節(jié)律和睡眠模式的特征。

早晨四點(diǎn)起床工作對(duì)于像勒克曼這樣的火車乘務(wù)員來說可能終不會(huì)是自然規(guī)律，但更深入地理解睡眠管理可以改進(jìn)類似的工作安排，并使人們從周末到工作日的生活方式轉(zhuǎn)換更協(xié)調(diào)。倫納伯格表示：“我們需要巨大的數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)百萬的人提供他們?nèi)粘Ｉ畹臄?shù)據(jù)。一旦有一天我們理解了它，我們就能夠改變身處的社會(huì)和科技，這樣人們可以在他們合適的、個(gè)人的睡眠世界里安心睡覺。”