告別失眠 享受美夢

陳軼翔/編譯

●藥物與認知行為治療相結合的辦法，也許最后可以終結不眠之夜的痛苦。

你臥室的衛生狀況如何？如果睡眠治療師問了你這樣的問題，他們并非想了解你打掃臥室的習慣，或是你洗衣服的程序。他們所關心的是囤積在床周圍的另一種形式需要清理的東西：可能是來自床對面的電視；也許是剛下載到你的電子閱讀器上最新的驚悚小說；或是每次收到新電子郵件時，智能手機的鳴叫。

改善睡眠衛生——清理臥室里的小玩意兒和其他一切可能會增加你的焦慮不安、或是使你更清醒的東西。這項技術已經被證明，對于很多經常難以入睡的人是有效的。

三分之一的成年人每星期至少有一個晚上無法入睡，或是難以有長時間睡眠。這其中約有一半的人因為晚上沒休息好，影響到了第二天的正常工作。“我們無法忽視失眠癥，這是普遍存在而且嚴重影響到公眾健康的問題。”加拿大魁北克拉瓦爾大學專攻失眠的臨床心理學家查爾斯·莫林（Charles Morin）說，“失眠對于個人來說是很大的負擔——可能會使患抑郁癥的風險和發生事故的風險增加——對社會來說也會有直接和間接的損失，包括工作效率的降低。”

但可供選擇的治療方案卻是有限的：盡管失眠是一種長期存在的狀況，但通常只有當失眠給人們造成嚴重困擾，或是使人們在白天出現明顯障礙時，才會推薦服用安眠藥，而且只能是短期服用。比較有希望的替代方法是心理治療，包括睡眠衛生的教學，但是被失眠所困擾的人的絕對數量之多，使得認知行為治療作為大眾一線治療變得不切實際。

有所幫助的藥物

縱觀人類歷史，人們一直在服用藥物來幫助睡眠。古埃及人和希臘人服用罌粟和大麻的提取物。19世紀下半葉，這些草藥提取物被合成藥物所取代，例如水合氯醛和溴化鈉，可以通過抑制神經元活動使大腦鎮靜。

由于技術的持續發展，后來安眠藥被應用于臨床，而且人們正在不斷地制造出越來越安全和有效的安眠藥。第一種巴比妥類安眠藥在經實驗證明其對狗的安眠作用之后，于1904年投放市場。20世紀60年代，出現了苯二氮卓類安眠藥，例如安定和羥基安定。現在常用的安眠藥，一般是非苯環類藥物，20世紀90年代應用于臨床，有唑吡坦、佐匹克隆和扎來普隆——被稱作是“Z”組類藥物，是醫生最常開的藥方。

所有這些安眠藥物發揮作用的方式基本一樣：它們與存在于大腦中樞神經系統的γ-氨基丁酸神經末梢發生相互作用。γ-氨基丁酸是大腦的主要抑制性神經遞質，可以鎮靜大腦細胞活動。因此，巴比妥類藥物和苯二氮卓類藥物也可以用作鎮靜劑和抗焦慮治療。需要特別指出的是，位于下丘腦的生成γ-氨基丁酸的神經元形成了“中央轉換器”的關鍵組成部分，正是這個“中央轉換器”觸發了從清醒到睡眠的狀態改變。

γ-氨基丁酸神經末梢可以分為兩類：γ-氨基丁酸A型受體和γ-氨基丁酸B型受體。安眠藥可以對γ-氨基丁酸A型受體起到束縛的作用，強化γ-氨基丁酸神經遞質的活動。由于γ-氨基丁酸抑制了大量的中樞神經系統功能，因此強化γ-氨基丁酸神經遞質的活動會引起一連串的副作用。眾所周知，巴比妥類藥物的安全劑量是我們必須要注意的，只多一點就會對控制著心律和呼吸的生命中樞產生致命的抑制作用。即使是較低的、非致命的劑量，可能都會使人健忘，有時會導致病人忘記自己已經服用過藥物，因而再去服用更多的藥物——一個很危險的循環反復，容易導致用藥過量。習慣性的服用安眠藥的人，容易上癮，身體上會對藥物產生依賴，因此當他們試著停止服藥時，會經歷很嚴重的戒斷癥狀。

與巴比妥類藥物相比，苯二氮卓類安眠藥物更有效力，同時也不太可能產生用藥過量的情況。但是仍然有風險，可能會出現對藥物的身體依賴性和生理依賴性。另外，還可能會有“后遺癥”——困倦的睡意，只有當藥物效力漸漸地消退，才能一點點地消失。“很多人擔心自己的睡眠質量不好會影響到第二天的正常工作，因而服用安眠藥，”圣地亞哥斯克里普斯診所專門研究睡眠障礙的丹尼爾·克里普克（Daniel Kripke）說，“但是絕大多數關于失眠癥的研究表明，安眠藥并不會使人們第二天的工作表現更好。相反，會更糟。”

與苯二氮卓類藥物相比，“Z”組類藥物的“后遺癥”要輕得多，因為它們在人體內的半衰期較短，往往在第二天早上就不太可能感覺到藥效了。對比研究表明，“Z”組類藥物一般比苯二氮卓類藥物的安眠藥效要快上幾分鐘，并且很大程度上減少了第二天的困倦睡意。

然而，即使是“Z”組類藥物也會導致第二天上午的活動更具風險，例如開車。一項研究表明，一半以上的試驗參與者，在服用過佐匹克隆8.5小時之后，開車的狀況要比血液酒精含量為0.05%（很多國家駕駛者的法定酒精限度）的駕駛者的狀況更糟糕。由于缺乏長期的臨床試驗，以及不斷增加的潛在的風險——病人可能會對安眠藥產生依賴性，一般建議“Z”組類藥物只能短期服用。

流行病學的研究表明，我們有充分的理由保持謹慎。根據一份最近由克里普克與他人合作撰寫的報告：在兩年半的研究期間里，服用唑吡坦和羥基安定等安眠藥的病人的死亡率是未服用安眠藥的病人的4倍。研究人員估計，2010年，美國約有50萬人的死亡均與安眠藥有關。

然而，目前安眠藥確切的危險性還是未知的。“很明顯，服用安眠藥和死亡是有關聯的，”法國里昂神經科學研究中心致力于睡眠研究的林建生（Jian-Sheng Lin）說，“但兩者間直接的因果關系還有待證實。”他一直在研發新的安眠藥。

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一定有效的藥物

如何使安眠藥對人體更安全呢？一種目前看起來很有希望的辦法就是，設法使安眠藥與γ-氨基丁酸A型受體發生作用時更具選擇性。γ-氨基丁酸A型受體可以細分為幾個結構不同的亞型。苯二氮卓類藥物激活它們的方式相對隨意，對6種亞型中的4種產生束縛作用 （這4種亞型包含 α1、α2、α3或α5亞單位）。較新的安眠藥的作用方式則具有選擇性，例如，唑吡坦較傾向于對包含α1的受體亞型產生束縛作用，而另一種非苯二氮卓類藥物右佐匹克隆，則略傾向于選擇包含α2和α3的受體亞型。

研究人員想要試著弄清每一種受體亞型所發揮的作用。馬薩諸塞州貝爾蒙特的麥克萊恩醫院，遺傳神經藥理學研究者烏維·魯道夫（Uwe Rudolph）利用分子遺傳學來實驗檢測：是否苯二氮卓類藥物的各種藥效——鎮靜、助眠和解除焦慮，是通過特定的受體亞型來實現的。在實驗中，魯道夫的研究團隊逐一使實驗小鼠的每一個受體亞型發生基因突變，以此檢測苯二氮卓類的藥效。

將安定注射給α1亞單位突變的實驗小鼠，發現該藥物已不再具有鎮靜作用：給小鼠注射驚厥劑，安定已不能平息小鼠的肌肉活動。而α2亞單位突變的實驗小鼠在被注射了安定之后，研究人員發現該藥物已不再具有緩解焦慮的作用，這表明，安定的抗焦慮藥效是通過這種受體亞型來實現的。所有的跡象似乎已經一目了然。

魯道夫和他的同事們利用腦電圖，通過衡量α1變異小鼠大腦活動中特性的改變，監測被注射了安定的變異小鼠的睡眠狀況。這時，出乎意料的事情發生了。“我們預計，既然α1的突變會使安定失去鎮靜作用，那么它也會影響到安定的助眠作用，”魯道夫說，“但情況并非如此。”相反，在接受安定注射后，α1亞單位突變的小鼠和未變異小鼠可以一樣睡得很安穩。

至于α2變異小鼠，腦電圖描記器的示值讀數同樣令人困惑。未變異小鼠和α2亞單位突變的小鼠存在巨大的差異，表明安定的助眠藥效是經由包含α2亞單位的受體的介導作用來實現的。

如何能夠針對特定的γ-氨基丁酸A型受體來改進安眠藥物的安全性？變異小鼠實驗所反映出的錯綜復雜的信息，未能給我們指明一個清晰的方向。魯道夫說，“導致這一問題的部分原因在于，現有的安眠藥發生作用時對γ-氨基丁酸亞型的選擇性較弱。”如果藥物作用可以與γ-氨基丁酸亞型一一對應的話，問題就可以得到解決。但這樣的化合物目前還是未知的，因為沒有更有力的證據可以證明，藥物與γ-氨基丁酸亞型的選擇對應性可以幫助改進目前的“Z”組類藥物，藥物研發者是不會忙于此類藥物的研發的。由于此類化合物的缺乏，針對γ-氨基丁酸的、新型安眠藥的研發，就此陷入困境。

同時，替代目標的出現，使我們又看到了希望：新一代的安眠藥可以完全避開γ-氨基丁酸受體。

一般認為，多慮平主要針對被稱作是H1的受體，這種受體遍布于人體內。但法國里昂神經科學研究中心的林建生及其同事正致力于研究H3受體，該受體以較高的密度分布于下丘腦，而控制人們覺醒與睡眠的 “中央轉換器”正是位于下丘腦。“我們利用H3受體拮抗劑來對付白天過度嗜睡的睡眠紊亂狀態，同時我們認為H3受體激動劑是有助于睡眠的。”林建生說。用于動物身上的實驗證實，刺激受體可以改善睡眠。他補充說，“作為藥物研發目標，它還處于概念的驗證階段，但我們正在研究備選的受體激動劑。”

制藥公司自身還有其他目標。上世紀90年代晚期，有幾個研究小組發現，一種名為食欲素的神經遞質的缺乏，或是探測食欲素的神經元的不足，都會引起發作性睡病。自那時起，人們就研發了幾種備選的食欲素受體拮抗劑，模擬發作性睡病的效果，引發睡意。這一思路的最新研發成果就是蘇沃瑞賽特，默克制藥公司在完成了蘇沃瑞賽特的臨床試驗后，最近向美國食品藥物管理局呈請批準。實驗結果顯示，與現有的安眠藥相比，蘇沃瑞賽特對人體來說更加安全。最近，默克公司以小鼠和猴子作為實驗對象，將一種名為DORA-22的與蘇沃瑞賽特相關的化合物，同安定、唑吡坦、右佐匹克隆作了比較。實驗證明，只有DORA-22，在服用適當的劑量時，能夠在幫助睡眠的同時，不損害動物的認知和記憶。

心勝于物——認知行為療法

盡管藥物研發者仍在繼續努力地研發新一代更有效的安眠藥，克里普克和其他研究人員還是認為，其實已經有了最好的解決辦法，而且是和藥物毫不相干的。認知行為治療是一種心理療法，目的是要消除各種條件下的機能失調的思想和行為，從抑郁癥到飲食紊亂，無所不包。

要學會如何有良好的睡眠衛生，是認知行為療法的一個至關重要的行為因素。臥室里的任何小玩意或是其他可能會引發焦慮、提高警覺的東西，患者必須要將其移除。只有當困乏的時候才躺到床上去；在夜晚如果發覺自己已經完全清醒有一段時間了，就應該要起床。從認知角度來說，治療師教給患者如何放松的技巧，幫助患者設法克服憂慮，正是這些憂慮使患者無法入睡。無法入睡，變得沮喪，這兩者形成一個惡性循環，認知行為療法的目的就是要打破這個循環。

大量的研究表明，與安眠藥相比，對付失眠，認知行為療法是一種更有效的長期解決方案。最近的一項薈萃分析顯示，在一個療程快結束時，苯二氮卓類和“Z”組類藥物大致上是和認知行為療法是一樣有效的。但是，對于那些既服用了這些藥物，同時也接受了認知行為療法的患者，在隨后的幾個月以至幾年中，其睡眠得到改善的狀況可以保持下來，有的甚至會有更進一步的改善。然而，此項分析顯示，單純服用苯二氮卓類或“Z”組類藥物，而沒有接受認知行為療法，就不會產生上述效果。克里普克認為，跟安眠藥物相比，認知行為療法是“更安全的，從長遠來看，花費也少，而且效果的確要更好一些。”

睡眠研究史

在過去一百年中，出現了越來越多的研究——探測和控制睡眠中的大腦

1929年 漢斯·伯格（Hans Berger）記錄了睡眠中大腦的腦電活動

20世紀 40年代 羅伯特·摩爾（Robert Moore）確定識別了視交叉上核：位于第三腦室旁，在視交叉的上方，其尾端止于視交叉的后緣

1953年 伊利諾斯州，芝加哥大學的納撒尼爾·克萊特曼（Nathaniel Kleitman）和尤金·阿塞林斯基（Eugene Aserinsky）,描述了快速眼動睡眠階段，并提出其與睡夢的相關性

1960年 利眠寧，第一種苯二氮卓類藥物，投入生產

20世紀70年代 苯二氮卓類藥物開始取代巴比妥類藥物，用于治療失眠

1972年 視交叉上核被確認為人類的生物鐘，可調控機體活動的基本節律

1977年 弗雷德里克·布萊默（Frederic Bremer）提出假設：覺醒系統和下丘腦腹外側視前區如何協同發揮作用，控制著我們的清醒和睡眠

1984年 塞吉·達恩 （Serge Daan）提出睡眠受到生理和自我調節過程的控制

1993年 美國國立衛生研究院成立了國家睡眠障礙研究中心

2001年 路易斯·普塔切克（Louis Ptacek）發現了生理節律中的第一個人類基因

2012年 默克公司將食欲素拮抗劑用于治療失眠的研發性新藥蘇沃瑞賽特，提交美國食品藥物管理局呈請批準

但是認知行為療法并非短期內能夠生效的。一般而言，認知行為治療的一個療程需要6天，需要一個治療師的全程指導，與開一份安眠藥的處方相比，這顯然需要更多的時間和金錢花銷。“目前，認知行為治療所遇到的問題在于，如何能夠在可擴展伸縮的基礎上，將其不斷推廣。”英國牛津大學致力于睡眠研究的神經系統科學家科林·埃斯皮 （Colin Espie）說，“每年，英國會開出1 500萬份安眠藥處方；而能夠獲得認知行為治療的患者只有區區幾百人。”

包括埃斯皮在內，越來越多的研究者希望可以通過互聯網的傳播，使得更多地失眠患者可以獲得認知行為治療。埃斯皮最近與網絡業務開發員彼得·海姆斯（Peter Hames）合作，共同開發了一項基于網絡的認知行為療法的項目程序，名為Sleepio。該程序中，有一個虛擬動畫治療師，會提出為患者量身定做的個性化的治療建議。埃斯皮舉例說，在一個環節中，要幫助患者學會將自己思緒繁忙的大腦鎮靜下來，可能會有200多萬個不同搭配組合的辦法。埃斯皮的試驗證明，基于網絡的認知行為療法程序，不但比安慰劑更有效，而且和治療師親自當面進行的認知行為治療有著異曲同工之妙。研究者們正在試著將網絡認知行為治療與臨床治療結合起來，例如，開發一個門戶網站，使得醫生可以監測患者所取得的進展。在英國，類似的服務已經到位——使用基于網絡的認知行為療法來治療抑郁癥。

這是一個前景美好的開端，認知行為治療有可能成為治療失眠的主流療法，但同時沒有人會說，應該要停止更安全有效的安眠藥物的研發。埃斯皮認為，應該使患者能夠有所選擇：有的人會欣然接受挑戰，愿意完成認知行為治療程序，改變自己的生活方式，使自己長期收益；然而也有人就是喜歡簡單地吞下藥丸，使自己盡快入睡。同時，查爾斯·莫林的研究表明，認知行為療法和安眠藥兩者并非是相互排斥的：與單純使用認知行為療法的患者相比，在認知行為治療初始階段，曾短期服用過唑吡坦的患者，會得到比前者略好一些的長期改善。

新的安眠藥還在不斷地研發，認知行為療法也正在廣泛地傳播，因此，在歷經無數痛苦的歲月之后，告別不眠之夜和白天嗜睡的困擾，也許很快就可以實現了。當然，前提是要確保智能手機不在自己的臥室內。