神經(jīng)退行性疾病和睡眠障礙

咸孟飛 馬晉平/編譯

潛伏期（中）和有臨床表現(xiàn)（右）的阿爾茨海默氏病患者大腦中淀粉樣斑塊的數(shù)量顯著增加

●睡眠障礙可能是神經(jīng)退行性疾病的早期征兆——但是首先導致這種疾病的原因是睡眠不足嗎？

人們普遍認為，大腦中可溶性β-淀粉樣蛋白的水平與淀粉樣斑塊的最終形成有關(guān)，而這種斑塊是阿爾茨海默氏癥的特點之一。然而，簡恩·康（Jae-E-un Kang）在采用全新的微透析技術(shù)來測定應激反應時小鼠大腦中水溶性β-淀粉樣蛋白變化規(guī)律的過程中，觀察到一個奇怪的現(xiàn)象，β-淀粉樣蛋白的濃度似乎在老鼠清醒時達到高峰，而睡眠時降至最低。

康當時是密蘇里州圣路易斯華盛頓大學的神經(jīng)學專家大衛(wèi)·霍爾茨曼（David Holtzman）實驗室的一名研究生。她的實驗研究顯示：剝奪小鼠睡眠可以導致β-淀粉樣蛋白的濃度大幅上升。“一旦我們觀察到β-淀粉樣蛋白濃度可以隨著睡眠覺醒周期產(chǎn)生波動，那么二者之間的聯(lián)系也就逐漸明朗。”霍爾茨曼說。上述結(jié)果表明，睡眠障礙確有可能導致斑塊形成。霍爾茨曼認為，如果睡眠不足可引起水溶性β-淀粉樣蛋白的濃度增加，那么早期生活不規(guī)律的人，可能更易患老年癡呆癥。

霍爾茨曼團隊的進一步研究發(fā)現(xiàn)，斑塊的形成打亂了小鼠的自然覺醒睡眠周期，而應用抗體清除斑塊后可恢復正常。

這種現(xiàn)象并不只存在于小鼠。早衰基因與早發(fā)性、遺傳性阿爾茨海默氏癥有密切的聯(lián)系，霍爾茨曼發(fā)現(xiàn)基因突變攜帶者的β-淀粉樣蛋白在腦脊液中的濃度隨著晝夜節(jié)律產(chǎn)生波動。他還證實，在斑塊形成后而認知功能障礙尚未出現(xiàn)的期間，這種隨晝夜節(jié)律波動的規(guī)律被打亂。

因此表明，睡眠障礙可能是阿爾茨海默氏癥的最早表現(xiàn)之一，同時也可以說明，雖然認知功能障礙是不可逆轉(zhuǎn)的，但是早期干預可以防止或減緩其進程。

早期征兆

去年，加拿大哈利法克斯達爾豪西大學的神經(jīng)學家羅克珊·施特尼奇蘇克（Roxanne Sterniczuk）對一組數(shù)據(jù)進行分析，得出結(jié)論認為，睡眠障礙可能也是其他神經(jīng)退行性疾病的早期征兆。這組數(shù)據(jù)來源于歐洲對超過12個國家的50歲人口的衛(wèi)生、老齡化和退休情況的一項長期調(diào)查（SHARE），約包含14 600個個體。

根據(jù)SHARE數(shù)據(jù)顯示，出現(xiàn)睡眠障礙的個體很可能會在2-4年內(nèi)患上阿爾茨海默氏癥。特別是，白天嗜睡情況增多，更是此疾病最早的表現(xiàn)。數(shù)據(jù)還顯示，根據(jù)睡眠障礙導致的白天疲勞可預測哪些人群可能發(fā)生帕金森氏癥。

帕金森氏癥與中腦神經(jīng)元的退行性變性有關(guān)，中腦神經(jīng)元可產(chǎn)生一種神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，它參與調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期的轉(zhuǎn)換。某些藥物，例如安非他明和莫達非尼，可通過增強多巴胺信號延長覺醒時間。相反，即使只有一次夜間睡眠剝奪都會導致紋狀體多巴胺受體減少，因為紋狀體是基底節(jié)中受該疾病影響最嚴重的區(qū)域。因此，睡眠障礙與帕金森氏病之間的聯(lián)系可能是由中腦多巴胺能神經(jīng)元變性引起的。

施特尼奇蘇克計劃重新對SHARE數(shù)據(jù)進行分析，研究潛伏期阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥患者的睡眠障礙之間是否存在細微的差別。“如果我們能夠在癥狀出現(xiàn)之前檢測到變化，那么就可以將它們作為診斷標志物，”他說，“這樣可以采取早期治療。”

睡眠紊亂和神經(jīng)退行性疾病之間的相關(guān)性證據(jù)正逐步被發(fā)現(xiàn)，但下一步——探索睡眠障礙是否是導致神經(jīng)退行性病變的原因之一——還需要大量的研究。特別是需要進行縱向研究來建立一個因果關(guān)系，以此評估大規(guī)模人群在長時間段的睡眠方式，以及特定類型的睡眠紊亂和每種疾病發(fā)病率之間的聯(lián)系。然而，要準確地診斷疾病，研究人員必須要從研究參與者的大腦中尋找能說明問題的標記物。

由芝加哥伊利諾伊州拉什大學醫(yī)學中心的大衛(wèi)·班尼特（David Bennett）發(fā)起的有關(guān)記憶與老化的項目對此進行了相關(guān)研究，該項目的研究對象包括1 200名老人，他們每年都接受神經(jīng)學和精神病學的評估，并同意捐獻大腦用于研究。參與者佩戴手腕監(jiān)視器，記錄每天的運動模式以及睡眠和覺醒的時間，還有晝夜節(jié)律。“我們將探索參與睡眠和晝夜節(jié)律的下丘腦的電路。”克利福德·薩珀爾（Clifford Saper）說。薩珀爾是馬薩諸塞州波士頓哈佛醫(yī)學院的神經(jīng)學專家，同時也是此研究項目的合作人。“據(jù)推測，神經(jīng)退行性疾病是通過破壞此電路來擾亂睡眠和晝夜節(jié)律的。”

然而，對人類本身進行此項研究則十分困難。因為此研究涉及兩組睡眠障礙患者的比較，兩組患者均為神經(jīng)退行性病變的高危人群，但只對其中一組進行處理。薩珀爾認為，拒絕對患者進行治療是違背倫理的，所以只能通過老年癡呆癥的小鼠模型研究晝夜節(jié)律是如何影響神經(jīng)退行性病變的。“完成此研究需要兩年時間，但是研究可能無法模擬人類的疾病進展。”

生物鐘

目前，施特尼奇蘇克正在進行上述研究。老年癡呆癥模型的小鼠通常在約6個月齡時開始形成β-淀粉樣蛋白斑塊，12個月齡時出現(xiàn)阿爾茨海默氏癥的另一個標志蛋白tau-蛋白纏結(jié)。在此之前，他們?nèi)粘Ｌ囟〞r間的活動方式，如睡覺、覓食等活動模式，均不同于相應對照組的小鼠。此外，阿爾茨海默氏癥小鼠的下丘腦調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的視交叉上核（SCN）中神經(jīng)元的數(shù)量減少，導致生物鐘的調(diào)節(jié)失去平衡。

目前尚不清楚這些變化是否與SCN以及大腦中另一調(diào)節(jié)睡眠的區(qū)域——中縫核神經(jīng)元基因表達的改變有關(guān)。“也許動物睡眠節(jié)律的變化與這兩個調(diào)節(jié)區(qū)域的蛋白水平的改變之間存在某種關(guān)聯(lián)。”施特尼奇蘇克說。如果確實存在關(guān)聯(lián)，那么基因治療的可能性將大大提高。“將這些基因作為治療靶點，可以減輕和睡眠及晝夜節(jié)律相關(guān)的癥狀，進而延緩認知能力下降。”

除此之外，果蠅模型的研究也顯示神經(jīng)退行性疾病與晝夜節(jié)律之間存在聯(lián)系。2012年，俄勒岡州立大學的研究人員誘導果蠅的period基因產(chǎn)生突變，導致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。period基因在晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)中起重要作用，而這些果蠅本身攜帶有sniffer突變基因。與僅有一個基因突變的果蠅相比，攜帶兩種突變基因的果蠅退化得更迅速，壽命更短，這說明擾亂了晝夜節(jié)律可以加速神經(jīng)退行性病變的進展。

對小鼠和果蠅的研究結(jié)果似乎可以直接應用于人類。亨廷頓氏病是一種遺傳性疾病，可影響肌肉的協(xié)調(diào)性，并導致認知能力下降和精神問題。2005年，英國劍橋大學的神經(jīng)生理學家詹妮·莫頓（Jenny Morton）已證實，亨廷頓氏病患者的晝夜活動方式也出現(xiàn)紊亂。此外，亨廷頓氏病模型小鼠的兩個調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的基因表達顯著下降。

小鼠生物鐘調(diào)節(jié)基因mPer2的表達通常在清晨達高峰，夜間降至最低，而mBmal1正好相反，夜間表達量最多，清晨表達降至最低。然而，亨廷頓氏病基因突變的小鼠，這兩個基因的表達曲線發(fā)生了改變。在這些小鼠，mPer2的表達在下午最低，mBmal1的表達規(guī)律則完全被打亂。另外，大腦運動皮層和紋狀體區(qū)域mPer2和mBmal1的表達也被打亂，這種改變可導致亨廷頓氏病。這種改變很可能是晝夜節(jié)律紊亂的結(jié)果，而不是引起晝夜節(jié)律紊亂的原因。“目前，我們?nèi)匀徊恢罆円棺兓欠袷呛嗤㈩D氏病的一部分，”莫頓說，“但是，如果證實晝夜節(jié)律的紊亂可加劇神經(jīng)退化過程，那么針對睡眠進行治療可能會獲益。”

生物鐘基因的遺傳變異似乎影響人的生物周期節(jié)律，所以它也可能會影響人體神經(jīng)退行性疾病的易感性。在2012年，薩珀爾團隊觀察到，早起或者熬夜可影響人類生物鐘基因PER1的表達。結(jié)果顯示早起個體的單個基因表達可出現(xiàn)這種改變，但目前仍無法了解早起對神經(jīng)退行性疾病的影響。

睡眠障礙

睡眠障礙和神經(jīng)退行性疾病似乎形成了惡性循環(huán)。“中年時期睡眠異常可能引起蛋白聚集，導致疾病的產(chǎn)生，”霍爾茨曼說，“并且這一損傷將進一步導致睡眠障礙。”

但是這一動態(tài)可以逆轉(zhuǎn)嗎？如果睡眠不規(guī)律的人易患神經(jīng)退行性疾病，那么健康的睡眠模式能有效保護大腦免受疾病困擾嗎？霍爾茨曼研究小組正在驗證這一推測。從本質(zhì)上講，就是能否將惡性循環(huán)變成良性循環(huán)。“很多早期的數(shù)據(jù)表明，調(diào)整睡眠確實可以延緩疾病的發(fā)作，”他說，“我認為這是目前的研究方向，但是并不能將所有在動物方面的研究結(jié)論直接應用于人類。”

今年年初，英國劍橋大學研究睡眠和神經(jīng)退行性疾病的艾福瑞·拉扎爾（Alpar Lazar）提供的初步數(shù)據(jù)顯示，帕金森氏病發(fā)病之前數(shù)年，就會出現(xiàn)睡眠質(zhì)量不好。他的研究小組發(fā)現(xiàn)，離發(fā)病時間越近，睡眠障礙——特別是REM睡眠零散——就越嚴重，而后者的睡眠障礙比健康對照組嚴重得多。

亨廷頓氏癥與亨廷頓基因的突變有關(guān)，此基因包含一個短的重復DNA序列稱為CAG重復序列。亨廷頓氏癥患者的CAG重復序列較長，導致亨廷頓蛋白的錯誤折疊，并且重復序列越長，發(fā)病時間越早，癥狀也越嚴重。拉扎爾和他的同事發(fā)現(xiàn)，長的CAG重復序列也與嚴重的睡眠障礙有關(guān)。拉扎爾說：“我們推測，此序列突變發(fā)生在睡眠障礙出現(xiàn)前，并且參與疾病的進展。”所以他認為改善睡眠可以延緩疾病的進程。目前他正在進行后續(xù)研究來證實這一推測。

這種研究方法已經(jīng)得出一些證據(jù)。睡眠呼吸暫停的特點是異常淺呼吸以及呼吸中斷，可導致癡呆癥的患病風險加倍。然而，睡眠呼吸暫停是可以治愈的，因此早期干預不僅可延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病，也可以延緩正常的年齡相關(guān)性的認知功能下降。“一旦得到糾正，患者的思維會更加靈活，記憶功能也會提高，”薩珀爾說，“但我們?nèi)匀粺o法確定睡眠缺失本身是否能加劇神經(jīng)退行性疾病。”

無論如何，一旦可證實睡眠與最常見的神經(jīng)退行性病變的聯(lián)系密切，那么我們就能夠?qū)ι窠?jīng)退行性疾病進行早期檢測，并盡可能阻止疾病的進展。