奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期胃癌臨床療效分析

李紅 吳成甫

胃癌作為常見腫瘤之一，以其高發病率和高死亡率一直以來備受關注，目前，其在世界范圍內癌癥相關死亡中列第2位，在我國各種腫瘤發生率和病死率中占首位。由于其早期患者無典型表現，發現時多已處于晚期，42.3%的患者已失去手術根治機會，化療就成為治療的主要手段［1］。目前由于化療藥物不斷增多，選擇合適的化療藥物是治療的關鍵。隨著奧沙利鉑和卡培他濱應用于臨床，晚期胃癌的化療療效有了較大改觀。河南省南陽市宛城區第一人民醫院2008年8月至2012年8月應用奧沙利鉑聯合卡培他濱治療28例晚期胃癌，臨床取得較好近期療效。現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組56例晚期胃癌患者中，男42例，女14例，男女之比為3∶1。年齡40～85歲(平均65.6歲)，病程6個月至18個月。所有病例均經內鏡活檢病理診斷證實。病理結果:組織學分型按WHO分類標準(2000年)［2］將胃癌分成腺癌、乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌等，并根據其分化程度分為高分化型、中分化型、低分化型及中低分化型。本組資料病理結果顯示腺癌占78.6%(44/56)，乳頭狀腺癌占7.1%(4/56)管狀腺癌占5.4%(3/56)、黏液腺癌占5.4%(3/56)，印戒細胞癌占3.6%(2/56)。

1.2 方法

1.2.1 分組 將56例晚期胃癌患者分為兩組:觀察組和對照組各28例，兩組患者年齡、性別、病程、病理組織學分型等一般資料相比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2.2 治療方法 所有患者化療前均行血常規、肝腎功能、心電圖檢查，簽署知情同意書。觀察組給予:奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2～4 h，第1天，每3周重復1次，卡培他濱2500 mg/(m2·d)，分2次吞服，早、晚飯后30 min各1次，連用2周，停藥1周。3周為1個周期，完成2個周期后評價療效。對照組給予:順鉑20 mg/m2靜脈滴注，第1～5天;亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1～5天，在5-氟尿嘧啶之前;5-氟尿嘧啶2400 mg/m2微量泵24 h持續泵入共46 h。患者化療前均常規給予奧美拉唑、地塞米松、苯海拉明等對癥支持治療預防惡心嘔吐等消化道不良反應發生。化療過程中均給予5-羥色胺受體阻滯劑格拉司瓊及口服甲地孕酮片等以防止化療引起的惡心、嘔吐、食欲減退等。化療期間每周復查血常規1～2次，每周期復查心電圖1次，每周期后復查肝腎功能1次，出現3～4度骨髓抑制，應用粒細胞集落刺激因子治療。

1.3 療效判定 根據WHO瘤體近期觀察、CT檢查觀察病灶大小進行客觀療效及毒副反應評價標準［3］，分為完全緩解(CR)，行腫瘤等輔助檢查正常，胃痛、惡心等消化系統癥狀消失，腫瘤無增大和擴散，不影響正常生活;部分緩解(PR)，行腫瘤等輔助檢查較治療前明顯改善，胃痛、惡心等消化系統癥狀減輕;無變化(SD)，行腫瘤等輔助檢查有所改善，胃痛、惡心等消化系統無改變，對患者工作生活帶來影響;惡化(PD)，輔助檢查無變化，胃痛、惡心等消化系統癥狀無任何減輕甚至加重，嚴重影響患者工作生活。以CR與PR為有效。毒副作用按WHO標準分為0～Ⅳ度。

2 結果

2.1 近期療效 本組所有患者均按計劃完成2個周期以上的化療，均可評價療效。兩組進行比較，觀察組總有效率為53.6%，對照組總有效率為35.7%，觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。(見表1)

表1 兩組近期療效比較(例，%)

2.2 不良反應 本組所有患者均未出現嚴重不良反應。

3 討論

胃癌是消化道常見惡性腫瘤之一，其發病率隨年齡增長呈上升趨勢。據臨床資料統計，由于我國快速發展，飲食結構的不斷變化，每年新確診胃癌患者達30萬多［4］，這一數字表明，我國已處于胃癌的一個高發階段。近年來，雖然胃癌的早期發現率有所提高，但報道顯示胃癌的5年生存率仍徘徊于20% ～30%［5］，大部分胃癌在晚期時發現，從而失去手術根治機會，對治療過程和結果很棘手。因此，化療已成為晚期胃癌綜合治療中必不可少的重要手段，在消化道腫瘤中較為敏感，目前主要采用靜脈聯合化療從而達到姑息治療目的，采取有效的化療方法控制腫瘤生長，延緩腫瘤原有病灶擴散和復發，提高患者生活質量和延長生存期是化療的主要目的。

奧沙利鉑(L-OHP)是繼順鉑(DDP)和卡鉑(CBP)之后的第3代鉑類抗癌藥物，是細胞周期非特異性藥物，其藥理學特性和其他鉑類藥物相似，均以DNA為靶作用點，具有很強的抗腫瘤活性，與DDP和CBP不同的是，L-OHP結構上含有1，2-二氨環乙烷(DACH)的基團取代了DDP上的NH4基團，而DACH-Pt比NH4-Pt對DNA抑制作用更強，并且既沒有第一代DDP的腎毒性，也沒有第二代CBP的骨髓抑制作用，與DDP無交叉耐藥。通過產生烷化結合物，作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，可阻斷DNA的復制與轉錄，可在15 s內完成全部DNA的結合［6］，并激活信號傳導通路引起細胞凋亡，其損傷DNA的能力較順鉑快且強。奧沙利鉑水溶性是DDP的8倍，雖然作用靶點也是DNA，但其抑制DNA作用更強，與DNA結合速率比順鉑快10倍以上，而且結合牢固。

奧沙利鉑主要毒性為消化道癥狀，當藥物劑量增加時可出現惡心、嘔吐癥狀和外周感覺神經異常，四肢末梢反應異常、遲鈍，遇強冷刺激時可使癥狀誘發或加重［7］。因此，在進行治療時要注意藥物的毒副作用，可明顯提高患者化療后KPS評分，有效改善患者的生存狀況，提高生活質量。對于晚期胃癌的治療，奧沙利鉑是最有效、安全的化療藥物，值得在臨床中推廣使用。在化療過程中，患者服用甲地孕酮，可以明顯改善腫瘤化療患者的生活質量。奧沙利鉑需用葡萄糖溶液配制，不可用生理鹽水配制，在用藥期間避免冷刺激，低溫可致喉痙攣，神經毒性的嚴重程度和奧沙利鉑的累積劑量有關。

體內外試驗表明，奧沙利鉑對多種腫瘤細胞株有顯著抑制作用，與氟尿嘧啶聯合應用有顯著協同作用，對晚期胃癌患者兩藥聯合應用，有效率為43%［7］，對耐受氟尿嘧啶和順鉑的腫瘤細胞同樣有效。

5-FU作為治療胃腸道惡性腫瘤治療的常用藥，單藥一線治療胃腸癌的有效率僅21%［8］。目前聯合靜脈化療已成為熱點，在消化道腫瘤方面治療新的趨勢是5-FU合用鉑類藥物［9］。5-FU為細胞周期特異性藥物，干擾DNA的合成，二者聯合應用有協同作用。

卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒性制劑，口服后吸收迅速［10］，并能以完整藥物經腸黏膜進入肝臟，經羥基酯酶轉化為無活性中間體5-DFCR(脫氧氟胞苷)，接著在肝臟和腫瘤組織胞苷脫氧酶的作用下，產生最終中間體5-DFUR，最后在腫瘤組織中經腫瘤相關血管因子胸苷磷酸化酶催化轉化為氟尿嘧啶［11］。

國外研究表明，奧沙利鉑和卡培他濱分別有望取代順鉑和氟尿嘧啶用于胃癌的一線治療［12］。國內亦有研究表明，奧沙利鉑聯合卡培他濱治療胃癌有一定療效，不良反應患者可以耐受［13］。

本組資料顯示:奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期胃癌總有效率為53.6%，明顯高于對照組，且均未發生嚴重不良反應。因此，作者認為奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期胃癌患者是安全、有效的化療方案，值得臨床推廣應用。

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