卡維地洛與曲美他嗪聯用對慢性心力衰竭患者左室重構的影響研究

劉振 王鵬飛 劉玲玲 楊廷桐 金衛東 邢永生

長期以來心力衰竭的治療主要著重血流動力學藥物的聯合應用，但心肌代謝異常及心衰進展過程的神經內分泌影響引起的心室重構，也是慢性心力衰竭的重要發病機制。曲美他嗪又名三甲氧芐嗪，能增加冠脈血流量及周圍循環血流量，促進心肌代謝及心肌能量的產生是具有改善心肌代謝的藥物;而卡維地洛作為新型β2受體阻滯劑在心力衰竭等患者的治療中，可以提高患者的生存率，并減少猝死的發生［1］。國內有關其二者聯用的臨床實用效果及對慢性心衰患者心室重構影響的報道還不多，為此我們對我院符合慢性心力衰竭的患者進行臨床研究，探討曲美他嗪和美托洛爾聯用對患者心室重構的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選擇2011年10月至2012年10月我院心內科門診及住院的慢性心衰患者80例(男52例，女28例)，入選標準:①符合慢性充血性心力衰竭的診斷標準［2］，以收縮性心力衰竭為主。②原發病為冠心病、高血壓性心臟病或擴張型心肌病，年齡在18～70歲之間。③未服用藥物或已服用西藥者維持原來的治療方案(所服西藥限定為ACE抑制劑、利尿劑、強心甙、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑五類)，入選后不得再加量。④左室射血分數(EF)＜50%，心功能Ⅲ～Ⅳ級(按NYHA分級)。⑤排除急性心力衰竭、心動過緩、惡性心律失常、高度房室傳導阻滯、合并肝腎肺腦功能障礙及甲亢性心臟病等。

1.2 研究方法 將符合入選標準的患者隨機分為常規藥物組(40例)與試驗組(40例)，兩組均給以常規藥物洋地黃制劑、利尿劑、抗血小板制劑、調脂藥血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)等藥物;治療組在常規藥物基礎上加用卡維地洛12.5 mg/次，2次/d和曲美他嗪20 mg/次，3次/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般情況 對入選患者通過隨訪記錄一年中的心衰癥狀發作次數、心功能(NYHA)分級積分、再次住院次數及死亡。

1.3.2 心室重構的的測定 由固定人員分別于在初次入院后和治療一年后進行超聲心動圖檢查。使用HP5500型彩色多普勒二維超聲心動圖檢測儀，測定左室舒張末期內徑(LVDd)、收縮末期內徑(LVDs)，根據測量數據計算左室舒張末期容積、收縮末期容積(LVEDV、LVESV)和左室射血分數(LVEF)，各項指標測量3個心動周期并取平均值。

1.4 統計學方法 計量資料以均數±標準差表示，計量資料比較用t檢驗;計數資料的比較用χ2檢驗。應用SPSS 13.0軟件分析，以P＜0.05作為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 兩組患者入選時的一般臨床資料，在年齡、危險因素，疾病種類、合并癥、心功能分級、心電圖、心肌壞死標記物、空腹血糖在兩組間無顯著差異(P＞0.05)，但兩組患者出院后的隨訪顯示:試驗組患者的心衰癥狀發作次數、心功能分級積分、再次住院數及死亡數較常規治療組顯著降低(P＜0.05)。

2.2 兩組的心臟彩超結果(表1) 初次入院后超聲心動圖隨訪發現:試驗組患者LVDd較常規藥物治療組減小，LVESV較常規藥物組減小(P＜0.01)，但LVEF增高(P＜0.01)。

兩組患者一年后隨訪情況:常規藥物組治療一年后LVDd、LVESV、LVEF較初次入院時明顯改變(P＜0.01)。在試驗組隨訪一年后的LVDd、LVESV、LVEF較初次入院時顯著改變(P＜0.01)，并且改變較藥物治療組改變更為顯著(P＜0.5)。

表1 兩組患者治療后各個時期心臟彩超結果(±s)

表1 兩組患者治療后各個時期心臟彩超結果(±s)

組別 變量 初次入院 隨訪一年后常規治療組 LVDd(cm)5.46±0.34 6.26±0.37 LVESV(mL) 43.55±6.60 46.53±5.06 LVEF(%) 40.09±4.31 44.29±4.51試驗組 LVDd(cm) 5.16±0.34 5.06±0.31 LVESV(mL) 40.03±6.02 42.44±5.75 LVEF(%)43.09±4.52 52.09±3.50

3 討論

心力衰竭是心肌急性或慢性缺血后引起心臟功能性心肌細胞數目減少伴相應的心臟泵功能降低，發生心室重構進而發展為心力衰竭，這個過程是心臟長期神經內分泌的激活和能量代謝紊亂的必然結果［3］。在以往的心力衰竭治療方案中，因考慮β受體阻滯劑可能使心力衰竭惡化、心動過緩或低血壓等負面效果，其一直為心力衰竭的禁忌證。但近年來的研究顯示，對任何程度的有癥狀的心力衰竭患者在使用常規藥物的基礎上加用β2受體阻滯劑可以降低死亡率和住院率［4］。卡維地洛作為α、β受體阻斷劑，更全面阻滯去腎上腺素的毒性作用，同時具有舒張血管作用，在國內外的許多隨機對照試驗中，結果都提示卡維地洛在降低死亡率方面強于美托洛爾［5］。

隨著心力衰竭的研究進展，人們已經認識到了心肌能量代謝失調也是其慢性心衰病理機制之一［6］。曲美他嗪是一種新型的抗心肌缺血藥物，通過保護細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細胞內ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運轉，維持細胞內環境的穩定。同時具有對抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，促進心肌代謝及心肌能量的產生。同時能減低心臟工作負荷，從而改善心肌氧的供需平衡［7］。

本研究結果表明，曲美他嗪和卡地洛爾聯用能夠顯著改善試驗組患者的心衰癥狀發作次數、心功能分級積分、再次住院數及死亡數較常規治療組顯著降低(P＜0.05)。這可能是曲美他嗪增加缺血再灌注時心肌能量的生成，增加心臟運動耐量和卡維地洛抑制交感神經的過度激活及負面內分泌作用，增加心肌的電穩定性防治惡性心律失常及猝死的發生的作用有關。并且在研究中的超聲心動圖隨訪一年發現試驗組患者的左心室內徑、左室舒張末期容積較常規藥物組明顯降低，射血分數明顯升高。提示曲美他嗪和卡地洛爾的聯用也能夠抑制心衰進展過程中的負面心室重構和提高心臟的射血功能。這與Alper O［8］認為曲美他嗪可以增加冠脈血流儲備，能延遲運動誘發的缺血的發生和改善心肌的代謝狀態從而提高心肌收縮力的研究結果一致。Ergul BK［9］研究中也發現:卡維地洛減輕心臟負荷、減輕去甲腎上腺素的毒性作用和提高心肌的電穩定性的研究一致。

因此曲美他嗪和卡地洛爾的聯用治療慢性心力衰竭，不僅可改善了心肌細胞能量代謝功能的，也使抑制心室重構中的負面神經內分泌的作用，從多方面改善了患者的心臟功能及慢性心力衰竭的預后，為心衰的藥物治療提供了一種理想選擇。

［1］Vitor O，Guilherme V，Emmanuel G，et al.Heart Rate Dynamics During A Treadmill Cardiopulmonary Exercise Test in Optimized Beta-Blocked Heart Failure Patients.Clinics，2008，63(4):479-482.

［2］徐巖，劉敏，史學功，等.慢性心力衰竭患者心臟功能與血清細胞因子水平的相關性.中國臨床康復，2004，24:47-49.

［3］Giuseppe MC，Cristiana V，Barbara S，et al.Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease:a double-blind placebo-controlled study.Cardiovasc Diabetol，2003，2:16-18.

［4］R H Arnold，E Kotlyar，C Hayward，et al.Relation between heart rate，heart rhythm，and reverse left ventricular remodelling in response to carvedilol in patients with chronic heart failure:a single centre，observational study.Heart，2003，89(3):293-298.

［5］William H，Linda S，Mary A，et al.Controlled-release carvedilol in the management of systemic hypertension and myocardial dysfunction.Vasc Health Risk Manag，2008，4(6):1387-1400.

［6］John RT，Marco M，Valerio Z，et al.Agents with inotropic properties for the management of acute heart failure syndromes.Traditional agents and beyond.Heart Fail Rev，2009，14(4):243-253.

［7］Sheik W，Mahmood K，M.Lakshmi K，et al.Pharmacological Preconditioning of Mesenchymal Stem Cells with Trimetazidine(1-［2，3，4-Trimethoxybenzyl］piperazine)Protects Hypoxic Cells against Oxidative Stress and Enhances Recovery of Myocardial Function in Infarcted Heart through Bcl-2 Expression.Pharmacol Exp Ther，2009，329(2):543-550.

［8］Alper O，Yavuz Y，Plnar A，et al.Trimetazidine in the prevention of contrast‐induced nephropathy after coronary procedures.Heart，2007，93(6):698-702.

［9］Ergul BK，Ali C，Ertan B，et al.Effects of Antioxidant Therapy on Leukocyte Myeloperoxidase and Cu/Zn-Superoxide Dismutase and Plasma Malondialdehyde Levels in Experimental Colitis.Mediators Inflamm，2005，14(6):390-394.