替吉奧治療老年晚期胃腸道腫瘤的臨床觀察

張慧榮 姜宏寧 余敏 楊波 龍霖梓

惡性腫瘤已成為老年人的常見病，也是老年人死亡的主要原因［1］。約30%的確診腫瘤患者和腫瘤相關死亡者源自消化系統惡性腫瘤［2］。隨著社會老齡化和醫療水平的不斷提高，消化道腫瘤患者中老年患者比例不斷升高［3］。老年晚期胃腸道腫瘤患者由于機體反應能力下降導致大多數患者在疾病確診時已屬晚期或發生局部進展或轉移，失去了手術機會。且由于肝腎功能不全、同時合并多種基礎疾病等原因常不能耐受常規化療。目前，替吉奧(S1)在日本已成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物［4］。現將我院自2007年1月至2010年10月服用S1膠囊治療老年晚期胃腸道腫瘤的臨床療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 所有患者均經病理組織學和(或)細胞學檢查確診為惡性胃腸道腫瘤轉移或不能手術的晚期患者，均有可測量病灶;均無肝、腎功能不全及造血功能異常;預計生存期≥3月。治療組:全組34例，男21例，女13例;年齡65～81歲，中位年齡72歲;晚期胃癌18例，晚期結腸癌10例，晚期直腸癌6例;發生肝轉移11例，肺轉移8例，腹腔淋巴結轉移23例，鎖骨上淋巴結轉移17例。34例患者中有25例合并其他基礎性疾病，慢性肺病14例，心血管疾病10例，糖尿病9例，部分患者并存2種以上基礎性疾病;KPS評分50～70分。同期選擇拒絕化療的老年晚期胃腸道腫瘤患者31例作為對照組，年齡67～91歲，中位年齡75歲;男19例，女12例;胃癌15例，結腸癌13例，直腸癌3例;31例患者中有20例合并其他基礎性疾病，慢性肺病12例，心血管疾病11例，糖尿病7例，部分患者并存2種以上基礎性疾病;KPS評分50～70分。

1.2 方法 治療組接受S1膠囊40 mg/m2，2次/d，餐后30 min口服，連續服用4周，休息2周為1個周期，每周期評定不良反應，每2周期評定療效，4周期后評定生存質量。對照組給予最佳支持治療(BSC)，如營養支持、止痛、止吐等對癥治療，期間可使用免疫及生物制劑，但不使用細胞毒性抗腫瘤藥物。

1.3 療效及不良反應評價 治療前(基線時)進行頭、胸部CT或MRI、骨掃描、腹部超聲、血常規及肝腎功能、心電圖等檢查。化療期間定期復查超聲、血常規及肝腎功能、心電圖等;每2個周期對可測量病灶進行復查CT或 MRI。療效的客觀判斷標準按照 WHO(1981年)統一評定標準:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。有效率(RR)為CR＋PR;療效需維持4周以上。緩解時間為首次評價PR或CR直至腫瘤進展的時間，腫瘤進展時間(TTP)為開始治療直至腫瘤進展的時間，總生存期(OS)為開始治療直至任何原因死亡的時間。不良反應的評價按照WHO抗癌藥物毒性反應分為0～Ⅳ度。

1.4 生存質量評估 參照臨床受益反應(clinical benefit response，CBR)進行評價，包括3個指標:健康狀況、疼痛(VAS法)及體質量。健康狀況以卡氏(KPS)評分標準在治療前后評分［5］。改善:治療后KPS評分增加≥10分;穩定:治療后KPS評分變化＜10分;降低:治療后KPS評分下降≥10分。疼痛采用視覺模擬評分法(VAS)［6］評價患者的疼痛程度。0分表示無痛，10分表示無法忍受的劇烈疼痛。體質量變化:治療后體質量增加≥1.0 kg為改善;減少≥1.0 kg為降低;增加或減少＜1.0 kg為穩定。體力狀況改善≥20分，鎮痛藥用量減少≤50%，體質量增加≥7%，以上1項指標好轉，1項穩定，或2項指標都好轉并持續＞4周為有反應;2項指標都無變化為穩定;任何一項指標惡化為無反應。

1.5 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件處理數據，TTP及OS以中位數表示，組間計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗和確切概率法。P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價 治療組與對照組在年齡、KPS評分及合并慢性疾病上經統計學分析無差異(P＞0.05)。治療組患者無 CR，PR 9例(26.5%);SD 16例(47.1%);PD 8例(23.4%)。對照組無CR、PR病例，SD 8例(25.8%)。治療組中PR患者的中位緩解時間為6.2月(95%CI為3.4～10.2月)，中位TTP為5.4月(95%CI為3.0～9.1月)。至隨訪結束2組共有46例死亡。治療組有效率、中位TTP、中位OS及1年生存率均高于對照組，有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 2組療效對比

2.2 生存質量評價 治療組KPS評分、疼痛以及體質量3項指標均改善9例(26.5%)，2項指標改善13例(38.2%)，1項指標改善11例(32.4%)，且較對照組均有統計學差異(P＜0.01)，見表2。

表2 2組生存質量改善情況對比(n，%)

2.3 不良反應評價 化療不良反應主要是骨髓抑制、胃腸道反應和色素沉著等。骨髓抑制較常見，其中白細胞減少發生率為41.1%，貧血發生率為22.7%，主要為Ⅰ～Ⅱ度，骨髓抑制大部分可自行緩解，2例(5.9%)患者給予粒細胞集落刺激因子(GCSF)治療后改善，胃腸道反應(惡心、嘔吐)發生率為23.5%，經止吐對癥治療后可耐受。無因不良反應需停藥者。

3 討論

對老年晚期胃腸道腫瘤的治療臨床上一直存在爭議。老年人由于各臟器的儲備功能差，且常伴發多種疾病，機體免疫力低，往往對化療耐受性差［7］。既往多采用保守的對癥支持治療。S1膠囊由日本Taiho藥業首創開發，1999年在日本首次上市，被批準用于治療晚期胃癌，2001年被批準用來治療頭頸部癌癥，2003年被批準用來治療結直腸癌，2004年被批準用來治療非小細胞肺癌。S1膠囊是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成的復方制劑，組成摩爾比為1∶0.4∶1，其中，替加氟為5-氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，口服吸收后能在活體內轉化為5-FU，這樣既保留5-FU對消化道腫瘤尤其是胃癌的良好療效，又避免其被機體產生的二氫嘧啶脫氫酶所降解;吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶的強效抑制劑，可延長血液和腫瘤組織中5-FU的藥效時間;奧替拉西鉀能阻斷5-FU磷酸化，減輕5-FU引起的胃腸道不良反應［8］。因此與傳統抗癌藥物5-FU相比，S1膠囊不僅延長血液和腫瘤組織中5-FU的藥效時間，增加抗癌作用，還降低胃腸道等不良反應，是新一代安全有效的抗癌藥物［9］。

國外臨床研究表明［10-12］，S1單藥治療晚期胃癌的總有效率達到44.6%，治療結直腸癌的總有效率達35.5%，同時受試者耐受性較好，與本品有關的不良反應發生率為83.78%，其中主要為血液系統占65.47%(白細胞減少的發生率為45.05%，血小板減少的發生率為 20.72%，多為Ⅰ、Ⅱ度下降)，消化系統占46.85%(惡心、嘔吐發生率為39.64%、腹瀉發生率為7.21%)，其他占14.41%。本品的血液系統不良反應與替加氟相當，但其消化道反應明顯好于替加氟［13］。一項Ⅱ期研究［14］顯示對于年齡＞75歲的晚期胃癌患者進行S1一線治療后，中位無疾病進展生存時間(PFS)及OS分別達到3.9月和5.7月，且無Ⅳ度不良反應發生。Lee等［15］針對老年轉移或復發不能切除的胃癌患者進行了一項Ⅱ期研究，結果顯示Xeloda組和S1組客觀有效率RR分別為68.1%和68.9%，中位OS分別為10.0月和7.9月，均無明顯差異，但S1組不良反應發生率低于Xeloda組，該項研究不僅證明S1耐受性好，也說明針對老年胃癌患者的S1單藥治療可取得較好的疾病緩解率。SPIRITS研究結果顯示，S1聯合DDP雖然提高了療效，但發生Ⅲ～Ⅳ級血液學和胃腸道(食欲缺乏和惡心)毒性者較單用S1組顯著增多［10］。因為相當多的晚期胃癌患者，特別是接受二線治療的病人都存在著腫瘤負荷大，一般狀況差等情況，對毒性大的化療方案不能耐受，特別是老年人，由于各臟器的儲備功能差，且常伴發多種疾病，機體免疫力低，往往對化療耐受性差［16］。因此尋找高效低不良反應的化療方案成為目前治療晚期胃腸道腫瘤的迫切需要。

本研究中S1單藥治療34例老年晚期胃腸道腫瘤患者，生存期均較對照組有明顯延長。KPS和體質量增加及疼痛的緩解也表明，S1膠囊單藥化療對老年晚期胃腸道腫瘤患者的生存質量改善明顯。且其不良反應多為Ⅰ～Ⅱ度，經對癥處理絕大多數可以耐受。治療有效率略低于文獻報道，與入組病人為老年晚期胃腸道腫瘤有關。

綜上所述，S1單藥治療老年晚期胃腸道腫瘤，對延長患者生存期，提高患者生存質量均有較大幫助，且藥物不良反應較輕，有希望成為晚期胃腸道腫瘤，特別是體質較差或年齡較大的患者的理想治療藥物，值得臨床進一步應用觀察。

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