瑞舒伐他汀鈣治療高脂血癥的臨床研究

胡鋼英，江 洪，耿 晶

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）所致的心、腦血管疾病是嚴重危害人類生命健康的疾病之一。以低密度脂蛋白升高為特征的高脂血癥則是誘發冠心病的主要危險因子之一。因此降脂治療日益受到重視，大規模的臨床試驗證實，他汀類藥物可以明顯降低心血管事件的風險。瑞舒伐他汀鈣是全新合成的一種他汀類藥物，可使血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平降低65%，高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平提高14%，是目前他汀類藥物中療效較好的。阿托伐他汀的降脂療效在眾多國際大型臨床研究中已得到證實。本研究以阿托伐他汀作對照，比較瑞舒伐他汀用于治療高脂血癥的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 隨機選取2009年3月—2010年12月武漢大學人民醫院心血管內科門診和住院治療的高脂血癥患者49例。

1.1.1 入選標準 年齡18歲～75歲；入選前空腹血脂LDL－C≥3.64mmol／L，總膽固醇（TC）≥5.72mmol／L；受試者自愿參加，書面知情同意，能與試驗醫生配合者。然后進入為期4周的飲食控制期，期間停用所有降脂和影響血脂的藥物，并服用兩種研究用藥的同型安慰劑，再次測定空腹血脂仍符合上述標準者隨機進入雙盲藥物分組治療期，分別接受瑞舒伐他汀5 mg／d、10mg／d或阿托伐他汀10mg／d，療程為8周。該階段所有患者均按照中國血脂異常防治指南膳食治療要求進行飲食。

1.1.2 排除標準 飲食控制期服用過降脂或對血脂有影響的藥物；體重指數（BMI）＜19kg／m2；3個月新發生過急性冠脈綜合征或腦卒中者；血壓控制不良（收縮壓≥180mmHg和或舒張壓≥110mmHg）和影響血流動力學的心律失常；心功能不全Ⅲ級以上（NYHA）、肝功能不全［天冬氨酸轉氨酶（ALT）和／或丙氨酸轉氨酶（AST）超過正常上限的2倍］、腎功能不全者［血肌酐（Cr）超過正常值的上限］；繼發性或家族性高膽固醇血癥患者；具有肌肉疾病者或肌酸激酶高于正常上限的2倍者；甲狀腺功能低下者；1型胰島素依賴性糖尿病或病情不穩定的2型糖尿病患者（有低血糖發作或空腹血糖≥10mmol／L）；合用華法林、環孢素、維拉帕米和胺碘酮等藥物者；妊娠期、準備妊娠、3個月內有雌激素使用史或哺乳期婦女；有精神病病史者；對本類藥物及輔料過敏者或過敏體質者；三酰甘油（TG）＞4.52 mmol／L者；低蛋白血癥者；嚴重煙酒嗜好者。

1.2 分組及用藥方法 本研究采用隨機雙盲陽性藥物平行對照方法，根據4周篩選期后，共49例患者符合標準。將其隨機分為3組，瑞舒伐他汀鈣低劑量組（A1組）18例，瑞舒伐他汀鈣高劑量組（A2組）16例，阿托伐他汀鈣組（B組）15例。A1組服用瑞舒伐他汀鈣（南京星銀藥業有限公司，批號：081101）5mg／d；A2組服用瑞舒伐他汀鈣（南京星銀藥業有限公司，批號：081104）10 mg／d；B組服用阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司，批號：85837019）10mg／d，服藥時間為8周。

1.3 觀察指標 于治療前、治療4周和8周末分別采血1次，檢測計算血清血脂改變情況，同時記錄血常規、尿常規、心電圖、血生化［ALT、AST、BUN、Cr、尿酸、空腹血糖（FBS）、肌酸激酶（CK）］檢測結果及不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 運用SPSS17.0軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析，計數資料以構成比進行統計學描述，采用t檢驗，所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料比較 治療前，3組年齡、性別、體重、心率、血壓、血脂等指標比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較例（%）

2.2 血脂改變的組內比較 與治療前比較，3組治療4周和8周末血脂水平均有所下降，但3組中LDL－C與TC差異均有統計學意義（P＜0.05），TG與HDL－C差異均無統計學意義（P＞0.05）；3組治療4周與8周末相比，血脂水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 3組治療前后血脂指標比較（±s） mmol／L

表2 3組治療前后血脂指標比較（±s） mmol／L

組別 n TC TG HDL－C LDL－C A1組 治療前 18 6.52±0.62 2.19±0.88 1.27±0.31 4.08±0.39治療后4周 18 4.71±2.161） 2.78±0.89 1.53±1.34 7.43±6.691）治療后8周 18 4.74±0.961） 1.65±0.95 1.38±0.30 2.68±0.691）A2組 治療前 16 6.75±0.80 2.10±0.85 1.34±0.32 4.25±0.48治療后4周 16 4.62±0.621） 2.37±2.44 1.32±0.32 2.69±0.601）治療后8周 16 4.68±1.181） 1.87±0.76 1.34±0.31 2.89±1.031）B組 治療前 15 2.27±0.84 2.27±0.84 1.30±0.30 4.32±1.09治療后4周 15 5.18±1.411） 1.78±0.97 1.28±0.26 3.80±1.151）治療后8周 15 5.38±1.261） 1.94±1.06 1.22±0.36 3.79±1.291）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與A1組、A2組同時間比較，2）P＜0.05

2.3 血脂水平的達標率 LDL－C達標標準：①合并冠心病加糖尿病，LDL－C降低至2.08mmol／L為達標；②合并冠心病或糖尿病，LDL－C降低至2.60mmol／L為達標；③其他情況，LDL－C降低至3.38mmol／L為達標。A1組中有15例達標，達標率為83.3%；A2組中有12例達標，達標率為75.0%；B組中有6例達標，達標率為40%。3組達標率相比，差異有統計學意義（P＝0.024）。

2.4 安全性比較 研究期間在全部49例患者中，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的安全性均良好，無嚴重不良事件發生。所有受試者治療前、治療4周和8周末的血常規、肝腎功能、肌酸激酶、血糖的變化水平無統計學意義（P＞0.05）。本研究將受試者的肝臟轉氨酶（AST或ALT）超過正常上限3倍或肌酸激酶超過正常上限5倍認為是有臨床意義的異常。試驗中全部受試者并未出現具有臨床意義的實驗室指標改變。3組均未出現嚴重不良反應。

3 討 論

冠心病及其他危癥患者在未來的10年內均具有極高的發生缺血性心血管病事件的綜合危險，需要積極降脂治療，臨床指南強調將降低LDL－C水平作為降脂治療的主要目標。美國在2004年更新了其于2001年發布的美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南（ATP），建議冠心病高危患者的LDL－C應低于1.81mmol／L，而且為降低冠心病風險藥物治療應使LDL－C的下降幅度為30%～40%。《中國成人血脂異常防治指南》也明確指出，冠心病患者應將LDL－C降至2.59mmol／L以下。目前研究表明，冠心病患者血脂達標率較低，國外的LDL－C水平為38.4%達標；在我國，伴有動脈粥樣硬化疾病者，僅有16.6%的患者血脂控制達標。這表明現有的調脂藥物不能滿足臨床的需要，需要更有效的藥物，使更多的患者血脂達標。

臨床他汀類藥物是目前有效的調脂一線藥物。瑞舒伐他汀作為新型的他汀類能夠改善血管內皮功能、穩定動脈硬化斑塊、降低LDL－C、逆轉冠狀動脈病變的進展［1］。瑞舒伐他汀是目前他汀類中降低LDL－C作用最為強效的藥物。它是一種新型的羥甲基戊二酰單酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑。主要通過抑制HMG－CoA還原酶的合成，從而競爭性抑制體內膽固醇的合成早期過程中限速酶的活性，促進LDL－C和極低密度脂蛋白（VLDL－C）殘粒通過受體降解途徑代謝，降低血清LDL－C、TC含量，且使血清 HDL－C水平升高。藥物間相互作用機會少，藥物半衰期作用時間長，且與其他他汀類藥物比較在肝內抑制膽固醇合成選擇性更高。

目前的臨床研究已證明，血漿LDL－C的降低可以降低冠心病的發病率，LDL－C較基線水平下降1%冠心病的發病率也可降低1%。ASCOT－LLA研究表明，LDL－C下降水平不同，冠心病風險降低幅度也有所差異，尤其是在高危患者中，更低的LDL－C帶來更大的獲益，多項長期應用他汀類藥物的終點事件研究結果表明，降低LDL－C水平能夠提高心血管疾病患者的存活率，減少血管性事件的發生。2003年的STELLAR研究在對2 268例原發性高脂血癥患者為期6周的觀察中發現瑞舒伐他汀能使患者下降46%～55%，與之相比，接受阿托伐他汀80mg治療的患者中僅有72%達到這一目標。該研究還發現，無論患者的基礎血脂水平如何，瑞舒伐他汀治療可使82%～96%的患者LDL－C＜2.6mmol／L，即能在相同甚至更小的劑量下達到2003年歐洲和2004年NCEP ATPⅢ制定的標準。2004年與2006年，MERCURYⅠ＆Ⅱ［2］的研究，分別對3 140名和1 993名具有心血管疾病高危因素的高脂血癥患者進行為期16周的研究中發現，服用低劑量瑞舒伐他汀的患者的LDL－C、TC和載脂蛋白（Apo B）均降低且較使用阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀患者的效果更顯著，達到2004年NCEP AIPⅢ制定的標準。又有研究證實，在服用其他他汀類藥物后改服用瑞舒伐他汀或辛伐他汀、瑞舒伐他汀降低LDL－C水平的作用更為顯著（P＜0.001）［3］。

在本研究中經過4周和8周的治療，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均能降低LDL－C與TC。但8周末，阿托伐他汀組LDL－C的降低值小于瑞舒伐他汀組，且瑞舒伐他汀5mg／d組和10mg／d組降低值差異無統計學意義。血脂達標率中，阿托伐他汀組低于瑞舒伐他汀組。因而瑞舒伐他汀降脂療效較強。

瑞舒伐他汀的非降脂作用受到越來越多的關注，它包括抗炎、抗氧化、免疫調節等作用，Resch等在一項旨在研究瑞舒伐他汀抗氧化及對氧化低密度脂蛋白（ox－LDL－C）自身抗體調節的研究中發現，在治療24周后，血漿內源性的過氧化物濃度及過氧化物酶活性明顯下降，血漿中 LDL－C－gM、銅－ox－LDL－C、IgG、ox－LDL－C復合物濃度顯著下降，上述改變與治療劑量及降脂作用不相關。治療前后內源性的過氧化物濃度與炎性標記物正相關，與HDL－C負相關［3］。該研究證實瑞舒伐他汀有抗氧化應激及免疫調節作用。

瑞舒伐他汀除了有強效的調脂作用外，還可以逆轉動脈粥樣斑塊。2006年的ASTEROID研究首次證實瑞舒伐他汀治療能使冠狀動脈粥樣硬化逆轉。該研究發現所有接受瑞舒伐他汀治療亞組的中動脈粥樣斑塊均發生了消退。2 0 0 7年的METEOR［4］研究結果顯示，Framinghan風險評分＜10%且存在亞臨床動脈粥樣硬化的中年人，在接受了為期2年的瑞舒伐他汀治療后，最大頸動脈內膜中層厚度進展速率明顯減小。

臨床研究［5］已經證實瑞舒伐他汀具有良好的安全性和耐受性，因不良事件而停藥的比例很小（瑞舒伐他汀3.2%，阿托伐他汀3.2%，辛伐他汀2.5%，普伐他汀2.5%），不良事件通常是輕微或短暫的，瑞舒伐他汀致橫紋肌溶解非常罕見，與其他他汀類藥物一致，長期治療使腎功能得以維持并輕度改善。此外，在上市后進行的前瞻性藥物流行病學對照研究中，包括5萬余例瑞舒伐他汀使用者，比較了實際的臨床應用中瑞舒伐他汀與其他他汀類安全性情況，結果表明，瑞舒伐他汀無論是在肌肉、肝臟和腎臟的耐受性和安全性上都與目前上市的其他他汀類藥物相似。本研究中也表明瑞舒伐他汀同阿托伐他汀一樣具有良好的安全性和耐受性，無不良事件發生。

目前強烈需要一種強效降脂藥物以提高降脂達標率而降低冠心病風險。瑞舒伐他汀應在高脂血癥的治療中成為一種重要選擇，并為需要進行降脂治療的患者諸如冠心病患者及其高危人群帶來更多的裨益。本研究表明，瑞舒伐他汀能夠改善高脂血癥患者的血脂水平，且有較滿意的達標率及安全性。當然，由于本研究進行周期短，臨床效果和長期用藥的安全性均需要進一步探討。

［1］Nissen SE，Nicholls SJ，Sipahi I，etal.Effect of very high－intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis：The ASTEROID trial［J］.JAMA，2006，295（13）：1556－1565.

［2］Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，etal.Reduction in C－reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin：A prospective study of the JUPITER trial［J］.Lancet，2009，373（9670）：1175－1182.

［3］Fox KM，Gandhi SK，Ohsfeldt R L，etal.Comparison of low－density lipoprotein cholesterol reduction after switching patients on other statins to rosuvastatin or simvastatin in a real－world clinical practice setting［J］.Am J Manag Care，2007，13（Suppl 10）：S270－S275.

［4］Rouse JR，Raichlen JS，Riley WA，etal.Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima－media thickness in low－risk individuals with subclinical atherosclerosis：The METEOR Trial［J］.JAMA，2007，297（12）：1344－1353.

［5］述羅俊，燕純伯.瑞舒伐他汀抗動脈粥樣硬化的臨床應用進展［J］.心血管病學進展，2007，28（3）：480－483.