沙利度胺治療老年晚期原發性肝癌的療效

孫寶信 張晶晶 李青山 高東奇 李愛科 宋殿賓 (承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000)

沙利度胺具有抗血管生成、免疫調節、誘導凋亡等作用。本文比較沙利度胺和最佳支持治療對晚期原發性肝癌患者血清血管內皮生長因子(VEGF)和生活質量的影響，評估沙利度胺的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 我院2011年7月至2012年7月收治的晚期原發性老年晚期肝癌患者40例，均經影像學或病理學診斷為原發性肝癌，平均年齡(63.5±8.4)歲，其中男32例，女8例，納入標準均符合中國抗癌學會2001年修訂通過的晚期肝癌診斷標準，有門脈主干或下腔靜脈癌栓、腹腔淋巴結轉移或遠處轉移之一。40例入選患者隨機分為沙利度胺組(治療組)28例，最佳支持治療組(對照組)12例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組:沙利度胺初始計量100 mg每晚睡前口服1次，可按一日50 mg逐步增加劑量，至200 mg每日最高劑量，連續口服1個月，并給予對癥支持治療。對照組:最佳支持治療(包括營養支持、中藥抗腫瘤、止痛等)。療程均為1個月，分別于治療前和治療后1個月測定血清中VEGF含量，觀察治療組和對照組飲食、夜間睡眠質量、體重和鎮痛藥應用等方面的變化情況，并觀察評定不良反應。

1.2.2 血清VEGF檢測 分別于治療前和治療后1個月，抽取清晨空腹不抗凝靜脈血5 ml，室溫靜置2 h，1 000 r/min離心20 min，－80℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定待測血清中VEGF含量，試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司，操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.2.3 臨床受益反應(CBR)CBR包括對疼痛、體力狀況及體重改變的綜合評價，并被規定為至少下列一項指標好轉并無任何一項惡化:鎮痛藥用量減少≥50%，疼痛強度減輕≥50%;體力狀況改善(KPS)≥20分;或鎮痛藥用量、疼痛強度及體力狀況穩定，體重增加≥7%(非液體潴留)。CBR評估:疼痛評分或鎮痛藥用量、KPS評分、體重增加3項指標中至少有1項有效，其他兩項穩定者為有效，3項全部穩定者為穩定，其中任何一項無效則認為無效。

1.2.4 不良反應評價 參照世界衛生組織(WHO)抗癌藥物急性和亞急性毒性反應分度標準，分為0～Ⅳ度。

1.3 統計學方法 應用SPSS17.0統計學分析軟件進行統計學處理，計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 血清VEGF水平 治療組治療前后血清VEGF水平分別為(311.572±98.137)、(190.471 ±61.039)pg/ml，差異有統計學意義(P＜0.01)。對照組治療前后血清VEGF水平分別為(226.994±84.323)、(232.798 ±86.97)pg/ml，差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 兩組患者臨床受益評價 兩組在飲食增加、夜間睡眠改善、體重增加和鎮痛藥減少方面比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.3 毒副反應 治療組主要不良反應為便秘、疲乏、嗜睡，與對照組相比差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 治療組與對照組臨床獲益評價

表2 治療組與對照組不良反應評價

3 討論

原發性肝癌早期缺乏特異性癥狀，發現時多屬中晚期，90%患者已失去手術切除可能。血管形成是腫瘤生長、侵襲、轉移過程中的重要環節，新生血管不僅提供腫瘤生長所需營養，排除代謝產物，而且也是癌細胞播散的途徑。因為肝癌的富血管特性，使更多的研究學者將沙利度胺逐步引入肝癌的治療過程中〔1，2〕。

沙利度胺又名反應停，是一種谷氨酸衍生物，因其具有止吐、鎮靜作用，曾廣泛用于早孕反應。目前越來越多的動物實驗及臨床研究均顯示，該藥可抑制VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)誘導的新生血管形成和腫瘤壞死因子－α的產生，通過調節一些細胞因子和黏附分子的表達，改善機體免疫功能，從而顯示其抗腫瘤活性〔3～7〕。本研究提示沙利度胺能抑制血管內皮生長因子，抑制腫瘤的新生血管形成，表現出抗腫瘤作用。Chiou等〔8〕研究認為沙利度胺有可能對早期、腫塊直徑較小的肝癌具有較好的療效，特別是合并有肝硬化基礎疾病的，并推薦以200 mg/d的劑量長期維持治療。本研究顯示，沙利度胺能有效改善患者的生活質量，提高臨床受益率。

沙利度胺常見的不良反應為便秘、嗜睡、疲乏、外周神經毒性、皮疹等，并可增加血栓發生率，沙利度胺劑量高于每日400 mg時，上述不良反應發生率增高。低劑量(＜200 mg/d)沙利度胺毒副作用較高劑量時低〔9〕。本研究中主要不良反應為便秘、嗜睡、疲乏，與對照組無明顯統計學差異。

總之，低劑量沙利度胺用于晚期原發性肝癌，患者血清VEGF明顯降低，并能明顯提高患者生存質量，提高臨床收益率，且不良反應發生率低，安全、有效。

1 中國抗癌協會肝癌專業委員會，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作委員會，中華醫學會肝病學分會肝癌學組.原發性肝癌規范化診治專家〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2009;14(3):259.

2 李 明，裴曉寧，張成輝.替吉奧膠囊聯合沙利度胺治療晚期原發性肝癌的臨床觀察〔J〕.中國社區醫師·醫學專業，2012;17(14):51.

3 D'Amato RJ，Loughnan MS，Flynn E，et al.Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，1994;91:4082-5.

4 Or R，Fefeman R，Shoshan S.Thalidomide reduces vascular density in granulation tissue of subcutaneously implanted polyvinyl alcohol sponges in guinea pigs〔J〕.Exp Hematol，1998;26:217-21.

5 Li X，Liu X，Wang J，et al.Thalidomide down-regulates the expression of VEGF and bFGF in cisplatin-resistant human lung carcinoma cells〔J〕.Anticancer Res，2003;23:2481-7.

6 Lin YC，Shun CT，WU MS，et al.A noval anticancer effect of thalidomide:inhibition of intercellular adhesion molecule lmediated cell incasion and metastasis through suppression of nuclear factor-κB〔J〕.Clin Cancer Res，2006;12:7165-73.

7 Stephens TD，Bunde CJ，Fillmore BJ.Mechanism of action in thalidomide teratogenesis〔J〕.Biochem Pharmacol，2000;59:1489-99.

8 Chiou HE，Wang TE，Wang YY，et al.Efficacy and safety of thalidomide in patients with hepatocellular carcinoma:assessment with power Doppler US and analysis of circulating angiogenic factors〔J〕.World J Gastroenterol，2006;12(43):6955-60.

9 徐紅燕，苗潔清，孫卓民，等.沙利度胺改善晚期惡性腫瘤患者生存質量觀察〔J〕.世界臨床藥物，2009;1(30):480-3.