中藥地榆槐花湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床觀察

白云靜 申洪波 姜德訓(xùn) 安 娜

(1北京軍區(qū)總醫(yī)院，北京，100700;2北京大學(xué)第三醫(yī)院)

銀屑病關(guān)節(jié)炎(Psoriatic Arthritis，PsA)是一種伴有銀屑病(牛皮癬)的炎癥性關(guān)節(jié)炎。主要臨床特征是具有銀屑病皮疹、關(guān)節(jié)和周圍軟組織腫脹、疼痛，可累及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)和脊柱關(guān)節(jié)，臨床任何類型的銀屑病均可伴有銀屑病關(guān)節(jié)炎。本病病程遷延難愈，容易復(fù)發(fā)，治療棘手，晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直而致殘，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究顯示［1－2］，甲氨蝶呤既可治療PsA的關(guān)節(jié)炎，又可治療銀屑病皮損，但該藥起效緩慢，且血液系統(tǒng)抑制及肝腎功能損傷的毒副作用較大，在一定程度上限制了臨床的廣泛應(yīng)用。近年研究顯示［3］:生物制劑(如TNFa抑制劑等)對PsA患者的皮膚損害和關(guān)節(jié)炎均有較好的療效，又可阻止關(guān)節(jié)病變，已被廣泛推薦應(yīng)用于本病的治療，但臨床價(jià)格昂貴。本研究旨在觀察中藥清熱涼血解毒湯加減聯(lián)合甲氨蝶呤治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的療效及安全性，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年6月至2012年7月門診或住院的PSA患者，均符合Moll和Wright的PsA分類標(biāo)準(zhǔn)，均為尋常型銀屑病，未曾接受過TNF－α抑制劑治療或在患者入組4周前無嚴(yán)重感染;共納入病例54例，其中治療組病例脫落1例(不能堅(jiān)持治療)，對照組病例脫落2例(1例中途使用其他藥物影響指標(biāo)評價(jià)，1例不能堅(jiān)持治療)，成功納入本研究的51例PSA患者隨機(jī)分為治療組26例，對照組25例。其中治療組男15例，女11例;年齡25～64歲，平均(42.12±11.32)歲;病程0.5～21年，平均(3.52±1.01)年。對照組男14例，女11例;年齡26～63歲，平均(40.26±9.61)歲;病程1～19年，平均(4.03±1.28)年;2組患者性別構(gòu)成、年齡和病程分布情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) Moll和Wright的PsA分類標(biāo)準(zhǔn)［4］:1)至少有1個(gè)關(guān)節(jié)炎并持續(xù)3個(gè)月以上;2)至少有銀屑病皮損和(或)一個(gè)指(趾)甲上有20個(gè)以上頂針樣凹陷的小坑或甲剝離;3)血清IgM型RF陰性(滴度＜1∶80)。凡符合上述分類標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～70歲者均可納入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有以下情況不納入本研究:1)有嚴(yán)重心臟、肺臟、血液和內(nèi)分泌疾病或病史者;2)活動(dòng)性胃腸疾病者;3)血清肌苷、谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過正常標(biāo)準(zhǔn)者;4)對該方案中任何一種藥物過敏者。

1.4 治療方法 對照組給予甲氨蝶呤15mg/周，口服;治療組在此基礎(chǔ)上給予中藥清熱涼血解毒方加減，水煎服，每日1劑;2組療程均為12周。

1.5 療效觀察指標(biāo) 觀察治療前后患者VAS評分、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況;同時(shí)觀察皮損PASI評分的變化情況。PASI評分根據(jù)美國國立銀屑病基金推薦的銀屑病面積和嚴(yán)重度指數(shù)(PASI)評分標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)。

1.6 安全性指標(biāo) 包括治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能以及臨床不良反應(yīng)癥狀等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS8.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2組間符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用符號秩檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級資料采用Ridit分析，顯著性界值定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療12周后，各組內(nèi)分別比較，2組患者在VAS評分、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、ESR、CRP以及皮損PASI評分等方面均較治療前有顯著性改善(P均＜0.05);組間比較，治療組在VAS評分、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、ESR、CRP以及皮損PASI評分等方面改善明顯優(yōu)于對照組(P均＜0.05)。見表1。

表1 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較(s)

表1 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較(s)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05。

項(xiàng)目 治療組(26例)對照組(25例)＊△晨僵(min)76.23±12.31 28.12±6.31*72.95±11.03 41.33±5.87＊△關(guān)節(jié)腫脹數(shù) 5.71±1.42 1.26±0.34* 6.20±1.21 3.51±0.97＊△關(guān)節(jié)壓痛數(shù) 8.72±1.86 3.73±0.73* 7.97±1.14 4.62±1.06＊△血沉(mm/h)35.32±9.56 15.76±6.24*39.82±10.12 20.12±8.35＊△CRP(mg/L)26.34±7.36 7.12±1.19* 25.89±9.62 12.57±5.93＊△皮損PASI評分 19.36±8.78 3.57±1.23* 20.45±9.27 8.26±2.15療前 療后VAS(10cm)5.45±0.59 2.89±0.32* 5.21±0.64 3.84±0.78療前 療后＊△

表2 2組不良反應(yīng)事件比較

2.2 2組治療前后不良反應(yīng)比較 治療過程中，治療組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例;而對照組出現(xiàn)白細(xì)胞下降2例，肝功能損害2例，胃腸道反應(yīng)2例，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

3 討論

銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為遺傳、免疫和環(huán)境因素在炎癥過程的發(fā)展中起著重要作用［5］，目前治療本病主要是直接控制炎癥過程，減輕或消除皮膚損害，控制關(guān)節(jié)疼痛，保持關(guān)節(jié)功能，預(yù)防和阻止關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞［5］。西藥多用［6］非甾體抗炎藥聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥治療(如甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、硫酸羥氯喹、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等)，其中甲氨蝶呤為首選，甲氨蝶呤是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，臨床最常用于破壞性或嚴(yán)重性PsA。PsA臨床研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，大劑量MTX(每10天1～3mg/kg)對PsA的療效顯著優(yōu)于安慰劑，但因其毒副作用而不能堅(jiān)持用藥;而低劑量MTX(≤15mg/周)常常不能有效改善關(guān)節(jié)和皮膚癥狀而停藥［7］。可見，甲氨蝶呤雖能有效控制PsA，但大劑量毒副作用較大;而低劑量MTX常常不能有效改善關(guān)節(jié)和皮膚癥狀，且MTX起效緩慢，所以對于急性期、炎性指標(biāo)升高、關(guān)節(jié)及皮損癥狀嚴(yán)重的PsA患者，單用甲氨蝶呤難以迅速控制病情。

我們在臨床工作中應(yīng)用地榆槐角湯加減聯(lián)合甲氨蝶呤治療PsA患者，對于急性炎性指標(biāo)控制，關(guān)節(jié)炎癥、皮損癥狀的緩解等方面均有很好的療效，在增加療效的同時(shí)還可以減少西藥的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示:治療12周后，2組患者在VAS評分、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白和皮損PASI評分等方面較治療前均有明顯改善(P均＜0.05)，且2組差值比較治療組在上述方面改善均較對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05);對照組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于治療組(P＜0.05)。由此得出結(jié)論:中藥自擬地榆槐花湯加減聯(lián)合甲氨蝶呤治療PsA能明顯改善關(guān)節(jié)癥狀，減輕皮損，具有良好的臨床療效，且不良反應(yīng)較小。

銀屑病關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)痹證范疇，濕熱閉阻經(jīng)絡(luò)肌膚為其主要病機(jī)。本病發(fā)生不外內(nèi)因和外因之分，情志失調(diào)而致氣機(jī)壅滯，郁久化火或素體脾胃虛弱，濕濁內(nèi)聚，郁久化熱此內(nèi)因也;過食肥甘厚味損傷脾胃或外感風(fēng)熱毒邪此外因也;內(nèi)外合邪，濕熱相搏，蘊(yùn)于肌膚，流注關(guān)節(jié)而發(fā)病，火毒交蒸，燔灼營血亦可發(fā)為血熱之證。因此，清熱祛濕、涼血解毒為治療銀屑病關(guān)節(jié)炎常用之法。地榆槐花湯由生槐花30g、生地榆15g、防己 10g、土茯苓15g、當(dāng)歸 10g、大青葉 10g、半枝蓮10g、白術(shù)15g、秦艽10g、甘草10g組成。其中生槐花、生地榆、大青葉清熱涼血解毒消斑;土茯苓解毒除濕，通利關(guān)節(jié)，秦艽、防己清濕熱除風(fēng)濕止痹痛;半枝蓮清熱解毒，利濕消腫。當(dāng)歸養(yǎng)血和營，白術(shù)健脾燥濕，固護(hù)正氣。綜觀全方，以清熱祛濕、涼血解毒為主，養(yǎng)血和營健脾燥濕為輔，使祛邪而不傷正，扶正而不留邪，從而能明顯提高PsA患者的臨床療效，減輕甲氨蝶呤引起的毒副作用，值得臨床推廣應(yīng)用。但其遠(yuǎn)期療效與停藥后的復(fù)發(fā)等問題尚需今后進(jìn)一步研究。

［1］Chandran V，Schenmg CT，Gladman DD.Reappraisal of the effectiveness of methotrexate in psoriatic arthritis:results from a longitudinal obsmwational cohort［J］.Jrheumatol，2008，35:469 －471.

［2］Saketkoo LA，Cuchacovich R，Espinoza LR.Methotrexate therapy for psoriatic arthritis:reappraisal of an old remedy［J］.J Rheumatol，2008，35:369－371.

［3］王琛琛，李鐵男.關(guān)節(jié)病型銀屑病中西醫(yī)治療研究進(jìn)展［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，12(7):215 －216.

［4］Moll JM，Wright V.Psoriatic arthritis［J］.Semin Arthritis Rheum，1973，3:55－78.

［5］蔣明，林孝義，朱立平.中華風(fēng)濕病學(xué)［M］.北京:華夏出版社，2004:1026－1033.

［6］中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).銀屑病關(guān)節(jié)炎診治指南(草案)［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2004，8(3):181 －183.

［7］Vaquero CG，Moreno JR，Ros S，et al.Termination of disease modifying drugs in psoriatic arthritis:study of 109 courses of treatment［J］.Br J Rheumatol，1996，35:564 －567.