天麻素注射液與氟哌啶醇治療老年性譫妄的隨機對照研究

楊進玉

譫妄是由于各種原因引起的急性腦器質性綜合征，其特征是認知、情感、注意、意識水平、自我感知與精神運動性行為等功能出現波動性紊亂。譫妄多見于老年病人，據報道[1]綜合醫院住院病人譫妄的發病率為4%～10%，在65歲以上的老年病人中，譫妄的發病率則高達45%～50%。既往傳統抗精神病藥物和苯二氮卓類是治療譫妄的首選藥物，但因鎮靜、錐體外系反應及抗膽堿能副反應使其應用受到限制，非典型抗精神藥物因療效相當且副反應少，在臨床中逐步取代傳統抗精神病藥物。天麻素是天麻的主要活性成分之一，現代藥理研究表明天麻素具有鎮靜、鎮痛、安眠作用，亦能抗驚厥、抗焦慮，能增加腦血流量、減少血管阻力、改善椎－基底動脈供血不足，具有神經保護作用[2]，目前已廣泛應用于治療中樞神經系統疾病，但尚無治療老年譫妄方面的研究。天麻素對老年譫妄的療效和安全性，進行了天麻素與氟哌啶醇治療老年性譫妄的隨機臨床對照研究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年6月—2012年6月在平邑縣中醫醫院住院治療的、符合納入標準的老年譫妄病人90例。

1.2 納入標準 年齡≥65歲；男女不限；符合美國精神障礙診斷和統計手冊第4版（DSW－Ⅳ）譫妄診斷標準；簡明精神病評定量表（BPRS）評分≥36分；臨床大體印象量表（CGI）中病情嚴重程度（CGI－SI）總分≥4分。

1.3 排除標準 年齡不足60歲或病前有精神疾病病史或治療前4周服用過任何抗精神病藥物者。

1.4 脫失病例標準 因嚴重不良反應必須停藥者；病人不能堅持臨床試驗，而自行停藥或加用其他治療譫妄的藥物者；因其他原因不能完成試驗者。

1.5 治療方法 采用隨機、對照、非盲方法，按1∶1∶1比例分為天麻素注射液組（天麻素組）、氟哌啶醇組和對照組。天麻素組在原發疾病治療的基礎上，給予5%葡萄糖注射液250mL加入天麻素注射液（山東圣魯制藥有限公司生產）0.6g靜脈輸注，每日1次，1周為1個療程。氟哌啶醇組除針對原發疾病治療外，給予氟哌啶醇注射液（山東省泰安制藥廠生產）肌肉注射，開始劑量2.5mg／d，根據病情調整劑量。治療量2.5mg／d～10 mg／d。觀察時間為1周。對照組只針對原發疾病治療。

3組病人治療期間視病情臨時合用苯二氮卓類藥物以改善睡眠，如阿普唑侖、勞拉西泮等，但不能使用奎硫平等抗精神病藥物。出現錐體外系癥狀者給予苯海索口服，但不預防性應用。

1.6 臨床療效評定 觀察期為1周，分別在入組前、治療第7天進行BPRS、CGI－SI觀察評分，根據BPRS總分減少率和CGISI觀察評分降低情況評定療效。其中BPRS減少率≥75%為痊愈，50%～75%為顯著進步，25%～50%為進步，＜25%為無效。減分率計算公式：（治療前分－治療后分）／（治療前分－18）×100%。

1.7 安全性評價 副反應量表（TESS）評定不良反應種類。實驗室檢查包括血尿常規、肝腎功能及心電圖，在治療前、治療結束后1d各進行1次。

1.8 統計學處理 采用t檢驗、χ2檢驗和單因素方差分析，檢驗水準無特殊說明均選取0.05。所有統計分析由SPSS 16.0統計軟件包完成。

2 結 果

2.1 一般情況與均衡性檢驗 入組老年譫妄患者共90例，脫失3例（天麻素組1例，氟哌啶醇組2例），有效病例87例，其中男59例，女37例，年齡65歲～96歲（74.30歲±7.13歲）。譫妄出現時間入院后6h至13d（3.05d±2.60d）。入組病人基礎病因分類：腦部疾病（腦血管疾病、腦瘤、顱內感染）34例，心血管病（急性心肌梗死、慢性心力衰竭）19例，感染性疾病（呼吸系統、泌尿系統）13例，代謝障礙（如肝功損害、尿毒癥、糖尿病）12例，其他9例。各組病人一般情況與基線指標可比性好，差異無統計學意義。

表1 3組病人一般資料與基線指標比較

2.2 3組臨床療效比較（見表2） 治療后3組顯效率比較差異有統計學意義（χ2＝27.160，P＜0.01）；天麻素組、氟哌啶醇組與對照組比較差異有統計學意義（χ2＝17.054、19.096，P＜0.01）；天麻素組與氟哌啶醇組之間差異無統計學意義。

2.3 3組治療前后BPRS評分、CGI－SI評分比較（見表3） 3組治療前BPRS評分、CGI－SI評分差異無統計學意義。各組治療后BPRS評分、CGI－SI評分比治療前均有降低。治療后各組BPRS評分、CGI－SI評分差異有統計學意義（F＝15.386，P＝0.000 1）；天麻素組、氟哌啶醇組與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.01）；天麻素組與氟哌啶醇組之間差別無統計學意義（P＞0.05）。

表2 3組病人治療后譫妄改善情況

表3 3組治療前后BPRS評分、CGI－SI評分比較（±s） 分

表3 3組治療前后BPRS評分、CGI－SI評分比較（±s） 分

組別 n BPRS評分治療前 治療后CGI－SI評分治療前 治療后天麻素組 29 49.96±12.14 23.58±5.531）2） 4.97±0.87 2.00±0.801）2）氟哌啶醇組 28 51.39±11.73 24.46±7.901）2） 5.03±0.88 2.07±0.771）2）對照組 30 50.12±11.40 30.20±7.051） 5.00±0.78 2.83±0.871）與同組治療前比較，1）P＜0.01；與對照組治療后比較，2）P＜0.01

2.4 安全性評價

2.4.1 不良反應 天麻素組不良反應輕微，僅3例病人出現輕微口鼻干燥、上腹不適等癥狀，總不良發生率為10.30%，未予特殊處理而自行緩解；氟哌啶醇組主要副反應為困倦、錐體外系反應（肌張力增高、震顫、靜坐不能）和口干等共12例，其中錐體外系反應最多達8例，總不良反應發生率42.90%。不良反應總的發生率氟哌啶醇組明顯高于天麻素組，差異有統計學意義（χ2＝7.766，P＝0.005）。

2.4.2 實驗室檢查 參與實驗的87例老年譫妄病人治療前后均進行血尿常規、肝腎功能及心電圖檢查，對比檢查結果未見明顯改變。僅在天麻素組中有1例丙氨酸轉氨酶（ALT）治療前為38μmol／L，治療結束后1d復查ALT為118μmol／L，患者無不適，未進行處理，7d后再查ALT恢復正常。

3 討 論

譫妄是一種可逆的急性腦器質性疾病綜合征，在老年人群中發病率較高，65歲以上的老年患者尤為多見。該病起病急，多數合并有一種或多種較嚴重的軀體疾病[3]。譫妄使老年人原發疾病更加復雜，可明顯增加患者的死亡率，使衛生保健成本顯著增加[4，5]，因此積極治療譫妄具有重要的意義。

譫妄的治療主要采取綜合性干預措施，包括積極治療病因、去除易感和誘發因素、對癥及支持治療、預防并發癥、藥物治療及加強護理等。抗精神病藥物治療是控制譫妄的重要手段。長期以來，傳統抗精神病藥物氟哌啶醇作為一線的首選藥已在臨床上得到廣泛應用[6]，但因其可產生明顯錐體外系及心血管系統副反應，使患者的治療依從性下降，從而影響治療效果。目前新型非典型抗精神病藥物（包括利培酮、奧氮平、喹硫平等）因具有與氟哌啶醇相似療效且副反應明顯減少，而正逐漸取代傳統抗精神病藥物來治療譫妄的精神癥狀[7]。但此類藥物因目前尚無肌內注射或靜脈注射用劑型而使臨床應用不便，因為譫妄多為危重患者，且表現為意識障礙和精神異常，藥物口服比較困難。

本研究應用天麻素注射液治療老年性譫妄，取得了比較好的療效，所有患者都針對原發病因進行綜合治療及對癥治療。天麻素組和氟哌啶醇組患者均能在較短時間內取得較好的療效，兩組對譫妄治療的顯效率均在80%以上，差異無統計學意義。兩組治療后的CGI－SI評分均有明顯下降，提示病情明顯好轉，說明天麻素組和氟哌啶醇組同樣具有較好療效，均高于對照組。通過兩組不良反應比較，天麻素組明顯少于氟哌啶醇組。治療前后3組病人各項實驗室檢查結果未見明顯改變，僅天麻素組1例病人發生可逆性轉氨酶升高，與國內學者研究報道一致[8]。

譫妄的發生機制尚不清楚，但多數學說認為神經遞質功能障礙可能是譫妄發生的主要致病基礎[9]。其中以膽堿能系統尤為重要，多巴胺功能亢進可能是譫妄的一個病因，多巴胺通過影響乙酰膽堿的釋放而與譫妄的發病有關。其他神經遞質如去甲腎上腺素、血清素、r－氨基丁酸、谷氨酸鹽、褪黑素可能都在譫妄的發病中起到一定的作用。祖國醫學認為天麻味甘性微溫，入肝經，具有平肝熄風鎮驚等功效。郭正平等[10]研究發現，天麻素能降低腦內多巴胺和去甲腎上腺素的含量，認為其鎮靜鎮痛抗焦慮作用與其有關；而腦內多巴胺和去甲腎上腺素的含量的降低可能與天麻抑制中樞多巴胺能神經末梢和去甲腎上腺素能神經末梢對多巴胺和去甲腎上腺素的重攝取和儲存有關[11，12]。陳小銀等[13]研究推測，天麻素可能通過抑制海馬興奮性氨基酸神經遞質谷氨酸和激活海馬抑制性神經遞質r－氨基丁酸的活性與表達，降低大腦皮質的興奮性，抑制癲癇的形成和發展。另外天麻素對大腦缺血再灌注損傷有保護作用[14]。老年譫妄的發病機制復雜，天麻素治療譫妄的機理可能是多方面的。

總之，抗精神病藥物是目前譫妄治療采用的主要處理措施。但老年譫妄患者往往多病并存，藥物耐受性差，本實驗結果表明，天麻素注射液和氟哌啶醇都能有效地控制譫妄患者的精神癥狀，而天麻素注射液不良反應少，安全性高，且臨床應用方便，可以作為治療譫妄的一線藥物使用，為臨床醫生治療老年譫妄提供更多選擇。

[1]Porter J，George J.The prevention，diagnosis and management of delirium in older people：Concise guidelines[J].Clin Med，2006，6（3）：303－308.

[2]鞠桂春.天麻及其制劑的藥理作用和臨床應用研究進展[J].中國藥業，2008，17（1）：64－66.

[3]杜福文.綜合醫院老年性譫妄120例臨床分析[J].中國老年醫學雜志，2011，31（12）：2341－2342.

[4]Cole MG.Delirium in elderly patients[J].Am J Geriatrpsychiatry，2004，12（1）：7－21.

[5]Inouye SK，Rushing J，Foreman MD，et al.Does delirium contribute to poor hospital outcomes？A three site epidemidogie study[J].J Gen Intern Med，1998，13（4）：234－242.

[6]Someya T，Endo T，Hara T，et al.A survey on the drug therapy of delirium [J].Psychiatry Clin Neurosci，2001，55：397.

[7]黃繼忠，張明園.非典型抗精神病藥治療精神分裂癥的臨床應用評價[J].中國醫院用藥評價與分析，2005，5（2）：75－80.

[8]陳靜，劉世喜，胡國華，等.天麻素注射液治療眩暈的多中心隨機單盲對照試驗[J].中國循證醫學雜志，2004，4（12）：864－870.

[9]張永樂，竇東梅，張世清，等.老年患者術后譫妄危險因素分析[J].中國全科醫學，2006，9：717－718.

[10]郭正平，譚天秩，鐘裕國，等.天麻素及天麻甙元作用機理的研究[J].華西醫科大學學報，1991，22（1）：79－82.

[11]黃彬，石京山.天麻對大鼠腦內多巴胺含量及釋放的影響[J].貴州醫藥，1993，17（1）：14－15.

[12]黃彬，石京山，吳芹，等.天麻對大鼠腦內去甲腎上腺素含量及釋放的影響[J].貴州醫藥，1993，17（6）：331－332.

[13]陳小銀，田禮義.天麻素對戊四氮致癇大鼠海馬氨基酸遞質的影響[J].天津中醫藥，2009，26（6）：476－478.

[14]聶晶，杜亮，黃南，等.天麻素對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用[J].華西藥學雜志，2010，25（4）：423－425.