手術在非小細胞肺癌單發腦轉移治療中的作用分析

白皓 韓寶惠

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約占85%，5年生存率僅16%[1,2]。NSCLC腦轉移的發生率約為30%-50%[3]，常見的治療方法有全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）、立體定向放射治療（stereotaetic radiosurgery, SRS）及化療等。對于肺部病灶可切除的NSCLC單發腦轉移患者，既往認為臨床屬于IV期，故一般僅給予化療或放療等治療。近年來隨著診斷和治療水平的提高，采取手術方法選擇性切除肺部原發病灶及腦轉移瘤的臨床意義受到關注，但目前對于此類患者進行手術治療的可行性及有效性仍有爭議。本研究擬回顧性分析46例NSCLC單發腦轉移患者的臨床資料，對手術在NSCLC單發腦轉移綜合治療中的作用進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般情況 收集2001年-2011年上海交通大學附屬胸科醫院診治的46例NSCLC腦轉移患者的臨床資料（均具有病理學依據）。腦轉移根據腦部增強CT或核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）確定，均為單發轉移灶（最大直徑0.8 cm-4.2 cm）；本文所指的腦轉移是指NSCLC診斷同時發現有單發腦轉移并且沒有顱外其它臟器的轉移，不包括NSCLC治療后繼發出現的腦轉移?；颊咧形荒挲g51歲（37歲-66歲）；男性34例，女性12例；體能狀態（performance status, PS）評分 0-1分39例，2分7例；腺癌33例，鱗癌6例，腺鱗癌4例，大細胞癌3例；周圍型37例，中央型9例；肺癌術后T分期：T1 12例，T2 25例，T3 9例；區域淋巴結（N）: N0 7例，N1 26例，N2 13例。腦轉移部位：大腦38例，小腦8例；有腦轉移癥狀35例，無腦轉移癥狀11例（表1）。

1.2 治療方法 ①所有患者行肺部腫瘤手術切除（肺葉切除41例，全肺切除5例）。②腦轉移瘤手術切除13例（肺部手術前3周-4周），SRS治療33例（肺部手術前24例，肺部手術后9例）。③所有患者適時進行WBRT，放射源為6 MV或8 MV的χ射線，采用全腦兩側野對穿照射，放射劑量為30 Gy/10次/2周。④所有患者接受含鉑方案的化療，藥物包括鬼臼噻吩甙、環己亞硝脲、長春瑞賓、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞等，中位化療療程5個周期（2-10周期）。⑤3例患者在放化療后口服靶向藥物治療（易瑞沙2例，特羅凱1例）。

1.3 分析指標 生存期和生存率從腦轉移診斷日起計算。

1.4 統計學方法 采用SPSS 11.0軟件中的Kaplan Meier法進行生存分析并進行Log-rank檢驗組間差異，描繪生存曲線并分析比較生存期和生存率，P＜0.05為差異有統計學意義。死亡病例為截尾數據，存活病例為未截尾數據。

表1 患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of the patients

圖 1 患者的生存曲線Fig 1 Survival curve of the patients

2 結果

2.1 患者隨訪 本組患者隨訪截止日期為2013年6月30日，其中死亡45例，存活1例。中位生存時間（median survival time, MST）為16.8個月（6.9個月-38.2個月），1年、2年和3年生存率分別為76.1%、20.9%和4.7%（圖1）。單因素分析顯示生存期與患者的年齡、性別、PS評分、病理類型、肺部腫瘤的部位、肺癌術后T分期、N分期等均未見有相關性（P＞0.05）。

2.2 生存情況 腦轉移瘤切除和SRS患者的MST分別為18.3個月和15.8個月，1年、2年、3年生存率分別為84.6%、36.3%、9.1%和72.7%、15.1%、3.0%（P=0.091,2）（圖2）。

3 討論

NSCLC腦轉移較為常見，其中約1/3的患者確診時僅表現為腦部孤立性病灶而沒有其它臟器轉移[4]，這為手術提供了可能。早期認為此類患者在切除肺部原發腫瘤后并不具有生存獲益，因此對肺部病灶不需要積極外科治療。近年來發現伴孤立性單發腦轉移的NSCLC患者，選擇性切除肺部病灶可以改善預后，其MST為20.5個月-64.9個月[5-8]，5年生存率約21%-36%[6-8]。本組46例患者均進行了肺部原發腫瘤切除術，術后的MST為16.8個月，但3年生存率較低且無存活超過5年的病例，與相關文獻的數據有所不同。

圖 2 腦轉移瘤切除和立體定向治療的患者的生存曲線Fig 2 Survival curve of patients with brain metastasectomy vs SRS.SRS: stereotaetic radiosurgery.

文獻[8-12]報道稱NSCLC腦轉移患者肺部手術的預后與縱隔淋巴結的分期有關，N0患者的預后最好，N1患者的預后則優于N2患者。但也有報道患者的預后與縱隔淋巴結分期無關[6]或與肺部病灶的T分期有關[7]。本組資料顯示患者肺部手術的預后與縱隔淋巴結分期或肺部病灶的T分期均不相關，與有些學者[6,13]的報道相近。目前一般認為同期單發腦轉移的NSCLC肺部原發病灶的治療，N0-1的患者可以考慮肺部手術，而N2-3的患者以放化療為主[3,9]。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）2013年臨床指南則建議初診確定有孤立性腦轉移的NSCLC患者，對于N0和T1-T3N1的肺部病灶可選擇性考慮手術切除。本研究顯示對有適應癥的患者切除肺部原發腫瘤，能夠延長其生存時間，但是否具有長期生存獲益則尚不肯定，仍有待于進一步探討。由于本組資料中包括了一定比例的N2的患者，并且患者在肺部手術同時還接受了腦轉移瘤切除或SRS、放療及化療等多種治療，對總體預后的判斷可能會造成一定影響。此外，肺部原發腫瘤是否完全切除與術后的復發及預后有關[8,13]。我們認為盡管NSCLC伴腦轉移屬于晚期，但在肺部手術時仍應遵循徹底根治的原則，最大限度切除腫瘤組織及常規清掃區域淋巴結，力求最佳的治療效果。

近年來隨著顯微神經外科技術的提高，手術切除單發腦轉移瘤逐漸為人們所接受。手術可以解除腫瘤對腦組織壓迫、降低顱內壓、改善神經機能狀態及為后續治療創造條件，因此對單發腦轉移患者可以選擇性地手術切除腦轉移瘤[14,15]。通常認為NSCLC腦轉移患者手術切除腦轉移瘤的適應癥是：①全身情況較好、無惡液質或重要器官功能不全并且可以耐受手術；②肺部原發病灶能夠切除；③單發或相鄰部位兩個孤立性腦轉移灶，腫瘤最大直徑＜5 cm；④無顱外其它部位轉移[16-18]。文獻[19-21]報道NSCLC患者腦轉移瘤手術切除后的MST為7.8個月-13.2個月，顯示出一定的生存獲益。但近年來也有研究表明對手術可切除的腦轉移瘤患者，采取SRS同樣可以取得較好的治療效果，遠期生存接近手術[9,5,22,23]。本組資料中腦轉移瘤切除患者的MST和生存率稍好于SRS的患者，但未見有統計學差異。由于本研究為回顧性資料，患者的預后還受其它到因素的影響，如PS評分、肺部原發灶的分期、腦轉移瘤大小、WBRT敏感性及不同化療方案的療效等，因此現有數據尚不足以判斷腦轉移瘤手術切除和SRS的優劣，如能積累更多的病例將有助于獲取更有價值的信息。但筆者以為手術切除腦轉移瘤在NSCLC單發腦轉移的多學科綜合治療中的作用不應被忽視，而SRS具有快速、安全、定位精確的優勢，為無法耐受腦部手術的患者提供了又一種治療選擇。

關于肺部原發腫瘤和腦部轉移瘤同時手術切除的文獻較少。有報道NSCLC腦轉移患者聯合手術后的MST為11個月-23個月[24-27]，1年、2年和3年生存率分別為56%-95%、27.3%-47%和9.0%-14%[25-27]，這些研究結果各有所不同，可能與病例的多少、來源及不同的評價方法有關。本資料中有13例患者進行了肺部腫瘤和腦轉移瘤聯合手術切除，MST為19.5個月，1年、2年和3年生存率分別為84.6%、36.2%和9.1%，且未出現術后死亡的情況，初步表明部分患者可以從聯合手術中獲益，同時在臨床實踐中把握手術指征尤為重要。筆者以為對有適應癥的NSCLC腦轉移患者，可慎重采取聯合手術的治療策略。

WBRT有助于消除腦部潛在的微轉移灶、減少復發，提高無腦轉移灶的生存時間[28-30]，而常規的腦CT或MRI通常不能發現這些微轉移灶。此外，腦轉移表明患者體內存在癌細胞的血道轉移，因此有必要對NSCLC腦轉移患者進行化療[30,31]。本組病例在手術后均接受了WBRT及含鉑類藥物的化療，取得了較好的療效。筆者認為WBRT及化療在NSCLC腦轉移綜合治療中具有不可或缺的重要作用。

NSCLC腦轉移的治療因臨床癥狀的多樣性、復雜性及患者的個體差異而缺乏成熟的共識。雖然國內外頒布了相關治療指南，但學術界仍有不同觀點。本研究表明在嚴格掌握適應癥的前提下，手術切除肺部原發腫瘤及腦轉移瘤對改善NSCLC單發腦轉移患者的預后具有一定作用，術后采取放療、化療及靶向藥物等多學科綜合治療，有助于進一步提高其生活質量及延長生存期。由于本研究屬于回顧性臨床觀察，病例數較少且存在著高度選擇性，具有一定的局限性，如能進行大樣本隨機對照研究會更有說服力。