III期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)是否有價(jià)值

劉慧慧 王孟昭 胡克 徐燕 馬滿姣 鐘巍 趙靜 李龍蕓 王華竹

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占全部肺癌的80%，大約30%的NSCLC患者在最初診斷時(shí)已經(jīng)處于局部晚期（IIIa期/IIIb期），但手術(shù)的病例不足20%。迄今為止，外科手術(shù)、放療和化療仍為NSCLC的三大治療手段。局部晚期NSCLC患者的可切除率只有14%-20%，切除術(shù)后的5年生存率也僅為13%-36%[1]，而且術(shù)后有30%的病人在5年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。由于較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率及死亡率，已有許多研究者們對(duì)局部晚期NSCLC患者是否應(yīng)該接受手術(shù)治療提出了質(zhì)疑?，F(xiàn)將北京協(xié)和醫(yī)院收治的310例III期NSCLC的治療情況總結(jié)如下，旨在為國(guó)內(nèi)III期NSCLC的治療提供一定的臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 自2002年3月-2012年10月于北京協(xié)和醫(yī)院就診的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者310例。

所有患者均符合以下條件：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診的非小細(xì)胞肺癌；②通過胸腹增強(qiáng)CT、全身骨ECT、頭部增強(qiáng)MRI等檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，根據(jù)2011年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）公布的修訂后的肺癌國(guó)際分期，腫瘤分期為IIIa期/IIIb期；③年齡18周歲以上；④體能狀態(tài)ECOG評(píng)分0分-2分；⑤無嚴(yán)重的心、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾?。虎抟?guī)律隨訪，病歷資料完整。

1.2 研究方法 回顧性分析310例局部晚期NSCLC患者的病歷資料。包括所有患者的性別、年齡、吸煙情況、ECOG評(píng)分、腫瘤史、腫瘤家族史、病理分型、分化程度、TNM分期、治療方案、進(jìn)展及生存情況等。310例局部晚期NSCLC患者按照最初確診時(shí)是否手術(shù)分為手術(shù)組與非手術(shù)組。以門診或電話形式隨訪，隨訪時(shí)間至患者死亡或2013年4月15日為止，存活時(shí)間以月表示。

1.3 觀察指標(biāo) 總生存期（overall survival, OS）定義為患者從病理確診日期開始至死亡或末次隨診的時(shí)間（月）。無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）定義為患者從病理確診日期開始至疾病進(jìn)展或疾病尚未進(jìn)展的末次隨診時(shí)間（月）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 18.0軟件。利用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料，Kaplan-Meier方法比較生存期和無進(jìn)展生存期，并繪制生存曲線，生存曲線無交叉時(shí)采用Log-rank檢驗(yàn)，有交叉時(shí)采用Tarone-Ware檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 310例III期NSCLC患者中手術(shù)組189例，非手術(shù)組121例。手術(shù)組患者中術(shù)后輔助化療者80例、術(shù)后輔助放療者35例、術(shù)后輔助放化療者56例，單純手術(shù)者18例。非手術(shù)組中同步放化療者66例，序貫放化療者55例。188例IIIa期患者包括手術(shù)組152例和非手術(shù)組36例。IIIa期中T4N0/T3-4N1M0期患者共57例，手術(shù)與非手術(shù)組分別有44和13例；T1-3N2M0期患者共131例，手術(shù)與非手術(shù)組分別有108例和23例。122例IIIb期患者中有37例進(jìn)行了手術(shù)治療，其中有22例為T4N2M0期，15例為T1-4N3M0期。根據(jù)NCCN指南，IIIb期患者不推薦進(jìn)行手術(shù)治療。本研究中的37例IIIb期手術(shù)患者均是自愿要求進(jìn)行手術(shù)。

2.2 哪些患者更傾向于手術(shù)治療 310例局部晚期NSCLC手術(shù)組與非手術(shù)組患者的臨床特征比較見表1，兩組患者在ECOG評(píng)分（P=0.001）和TNM分期（P＜0.001）方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其它臨床特征無明顯差異。從結(jié)果可以看出，ECOG評(píng)分0分、IIIa期的患者更傾向于進(jìn)行手術(shù)治療。未手術(shù)者與手術(shù)者相比則更多地進(jìn)行了化療和放療。

2.3 手術(shù)對(duì)于IIIa期NSCLC患者的價(jià)值 IIIa期手術(shù)與非手術(shù)組的中位OS分別為38.9個(gè)月和21.8個(gè)月，兩組OS的差異

有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）；中位PFS分別為19.2個(gè)月和11.9個(gè)月，兩組PFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.209）。將IIIa期按照N分期可分為T4N0/T3-4N1M0和T1-3N2M0期。T4N0/T3-4N1M0期手術(shù)與非手術(shù)組中位OS分別為48.7個(gè)月和20.1個(gè)月，兩組OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；中位PFS分別為14.6個(gè)月和10.5個(gè)月，兩組PFS的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1-3N2M0期手術(shù)與非手術(shù)組中位OS分別為38.9個(gè)月和30.8個(gè)月，兩組OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；中位PFS分別為19.8個(gè)月和12.7個(gè)月，兩組PFS的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2、3）。IIIa期手術(shù)組與非手術(shù)組的OS曲線見圖1。

表 1 310例患者中手術(shù)與非手術(shù)組的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of surgical and non-surgical groups of 310 patients

表 2 IIIa期手術(shù)與非手術(shù)組總生存期Tab 2 Overall survival of surgical and non-surgical groups of stage IIIa

分析腫瘤最大徑、縱隔淋巴結(jié)受累個(gè)數(shù)、縱隔淋巴結(jié)受累站數(shù)及隆突下淋巴結(jié)是否陽性、輔助化療、輔助放療及病理類型對(duì)IIIa-N2期NSCLC手術(shù)患者OS和PFS的影響，結(jié)果顯示腫瘤最大徑和輔助化療對(duì)其OS和PFS的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；病理類型對(duì)其OS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）（表4、表5）。

3 討論

圖 1 IIIa期手術(shù)與非手術(shù)組的OS曲線Fig 1 Overall survival curves of surgical and non-surgical groups of stage IIIa

NCCN指南推薦IIIa期NSCLC患者能手術(shù)者首選手術(shù)，術(shù)后根據(jù)不同的N分期采取不同方式的術(shù)后輔助治療，不能手術(shù)的患者則進(jìn)行同步放化療；IIIb期患者不適于手術(shù)治療，應(yīng)該進(jìn)行同步放化療。但NSCLC中具有潛在手術(shù)機(jī)會(huì)的IIIa期較少，多數(shù)為不可手術(shù)的IIIb期[3]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南推薦的III期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合胸部放療。目前已經(jīng)有大量關(guān)于III期NSCLC化療、放療及手術(shù)的不同聯(lián)合治療方式的臨床研究，但對(duì)于局部晚期NSCLC應(yīng)該選擇怎樣的治療方案仍然存有爭(zhēng)議，尤其是對(duì)于IIIa-N2期的NSCLC患者。因?yàn)镮II期NSCLC包含范圍較廣，根據(jù)2011年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）公布的修訂后的肺癌國(guó)際分期，它包括IIIa期（T4N0M0、T3-4N1M0及T1-3N2M0）和IIIb期（T4N2M0以及任何T分期N3M0）的患者。除此之外，患者的年齡、身體狀況、對(duì)放化療及手術(shù)的耐受程度及敏感度等也是重要的考慮因素。本研究通過比較310例患者中手術(shù)組與非手術(shù)組的臨床特征發(fā)現(xiàn)ECOG評(píng)分0分和IIIa期的NSCLC患者更傾向于進(jìn)行手術(shù)治療，IIIb期患者則大多進(jìn)行了聯(lián)合放化療，與NCCN指南中推薦的相符。

手術(shù)雖然是I期或II期非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但由于NSCLC在早期就有全身播散的傾向，故最初確診時(shí)有50%以上的病例已不適于接受手術(shù)治療。Douillard等[4]認(rèn)為手術(shù)對(duì)于IIIb期患者的作用僅限于活檢或分期，但對(duì)于IIIa期則起了較大作用，已成為N2淋巴結(jié)受累陰性的IIIa期（T4N0、T3N1及T4N1）NSCLC患者最主要的治療方式。對(duì)于IIIa-N2期的NSCLC患者，新輔助化療后再進(jìn)行手術(shù)治療可以明顯改善其預(yù)后[5]。Hanagiri等[4]認(rèn)為對(duì)于縱隔淋巴結(jié)受累個(gè)數(shù)≤2的病理分期為III期-N2的NSCLC應(yīng)該優(yōu)先考慮手術(shù)治療。

表 3 IIIa期手術(shù)與非手術(shù)組的無進(jìn)展生存期Tab 3 Progression free survival of surgical and non-surgical groups of stage IIIa

表 4 IIIa-N2期手術(shù)患者OS的影響因素分析Tab 4 Influencing factor analysis of OS of stage IIIa-N2 surgical patients

但也有研究報(bào)道對(duì)于可以手術(shù)切除的IIIa期NSCLC，有近30%的患者在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即使是完全切除，仍有許多患者死于腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[1]。一項(xiàng)回顧性研究[6]提示，臨床N2的III期非小細(xì)胞肺癌患者，自然中位OS為7月左右，即使手術(shù)，5年生存率仍然低于10%，對(duì)于病理N2的III期NSCLC患者，單純手術(shù)的療效也不盡如人意，只有大約20%-25%的5年生存率。所以，對(duì)于IIIa-N2期的NSCLC患者，單純根治性手術(shù)獲益有限，國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍倡導(dǎo)對(duì)其進(jìn)行多學(xué)科綜合治療。目前認(rèn)為對(duì)于IIIa期中N2或T3-4N1分期的患者應(yīng)該進(jìn)行術(shù)后輔助化療或放療。

目前，也有許多研究者對(duì)IIIa期NSCLC患者手術(shù)的療效提出了質(zhì)疑，認(rèn)為一定要高度重視適于手術(shù)的患者的選擇，并且在實(shí)施治療前要對(duì)其做好多學(xué)科的評(píng)估工作。本研究中IIIa期手術(shù)組與非手術(shù)組的中位OS分別為38.9個(gè)月和21.8個(gè)月，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）。將IIIa期再按照N分期分為T4N0/T3-4N1M0和T1-3N2M0期后，各分期的手術(shù)組與非手術(shù)組間OS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能是由于各分期非手術(shù)組病例數(shù)較少，與手術(shù)組間的差異用統(tǒng)計(jì)軟件無法分析出來。但是研究結(jié)果顯示T4N0/T3-4N1M0期手術(shù)組與非手術(shù)組中位OS相差28.6個(gè)月，而T1-3N2M0期則僅相差8.1個(gè)月。所以本研究表明手術(shù)能明顯提高IIIa期NSCLC的生存期，尤其是對(duì)于T4N0/T3-4N1M0期的NSCLC。而對(duì)于IIIa-N2期的患者則首推新輔助化療后再進(jìn)行手術(shù)治療。無論是IIIa期整體還是按照N分期分層后，手術(shù)組與非手術(shù)組之間PFS的差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明手術(shù)對(duì)IIIa期NSCLC患者的無進(jìn)展生存期無明顯改善作用。Morgensztern等[7]的研究指出腫瘤大小是III期NSCLC患者OS和DSS（disease specific survival）的獨(dú)立預(yù)后因素，本研究結(jié)果也顯示腫瘤最大徑是IIIa-N2期NSCLC患者OS和PFS的影響因素。同時(shí)，是否行術(shù)前或術(shù)后輔助化療也對(duì)患者OS和PFS均有影響，而腫瘤的病理類型僅影響患者的OS，對(duì)PFS無影響，這可能是由于非鱗癌患者進(jìn)展后可選擇靶向治療，這對(duì)其預(yù)后有很大改善。

表 5 IIIa-N2期手術(shù)患者PFS的影響因素分析Tab 5 Influencing factor analysis of PFS of stage IIIa-N2 surgical patients

綜上所述，對(duì)于IIIa期尤其是T4N0/T3-4N1M0期的非小細(xì)胞肺癌患者，如果年齡、肺功能、身體狀況、合并癥等各方面評(píng)估無手術(shù)禁忌的話，應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)治療，手術(shù)能顯著延長(zhǎng)患者的生存期。