羅格列酮對初發2型糖尿病患者血糖、炎癥因子和胰島素抵抗的影響機制研究

李菁爽 張立海 王躍生

黑龍江省大慶龍南醫院內分泌科，黑龍江大慶 163000

胰島素抵抗（IR）和胰島β細胞功能低下是2型糖尿病（T2DM）發病的兩大重要病理生理改變[1]。近年來，研究還發現，炎癥因子介導的免疫炎癥反應可能參與了T2DM的發病過程，且炎癥因子還導致胰島β細胞分泌胰島素功能受損，從而產生IR[2]。羅格列酮屬噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，已廣泛應用于T2DM的治療，研究證實，其具有控制血糖和改善IR的作用[3]。本研究旨在探討羅格列酮對T2DM患者血糖、炎癥因子和IR的影響機制，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取黑龍江省大慶龍南醫院內分泌科2009年1月～2012年1月收治的T2DM患者64例，均經醫院倫理委員會通過，患者均簽署知情同意書。符合1999年WHO T2DM診斷標準，除外其他影響糖代謝的疾病及嚴重的心腦腎等疾病。全部患者采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各32例。觀察組32例患者中，男19例，女13例；年齡 38～81 歲，平均（63.1±6.4）歲。對照組 32例患者中，男 20例，女12例；年齡 39～80 歲，平均（61.6±1.5）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

所有患者均由專人給予飲食及運動指導。對照組給予二甲雙胍 （格華止，上海施貴寶公司生產，國藥準字號：H20023370）0.5 g，每日2次。觀察組在對照組的基礎上予以羅格列酮片（太極集團涪陵制藥廠，規格：4 mg×15片，批號080923）4 mg，每日1次，口服。如4周后血糖改善不理想者增至8 mg，每日1次，療程12周。每4周隨訪1次，測定肝腎功能，共隨訪12周。

1.3 檢測方法及觀察指標

采用己糖激酶法測定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）的水平，采用高壓液相法測定血漿糖化血紅蛋白（HbA1c）的水平，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平。胰島素抵抗指數（HOMA-IR）采用HOMA-IR模型公式計算[4]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 12.0統計軟件進行統計學處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料用 χ2檢驗，兩獨立樣本的計量資料采用t檢驗；重復測量的計量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR變化比較

兩組的 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 治療后 12 周及治療后24周均較治療前明顯降低，且治療后24周較前一時間點治療后12周也明顯降低，且觀察組上述指標分別較對照組降低更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 變化比較（±s）

表2 兩組治療前后 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 變化比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，#P＜0.05；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后 2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；HOMAIR：胰島素抵抗指數

組別例數 FBG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%） HOMA-IR觀察組治療前治療后12周治療后24周對照組治療前治療后12周治療后24周32 8.38±2.69 5.86±1.38*#5.21±1.02*#11.98±2.34 8.72±2.95*#8.18±3.72*#7.65±1.97 6.57±2.11*#6.04±1.86*#4.04±0.19 3.73±0.15*#3.21±0.21*#32 8.40±1.38 5.95±1.15*5.48±1.56*11.81±2.37 8.96±2.81*8.43±2.19*7.87±1.95 6.86±2.23*6.35±2.02*4.06±0.18 3.95±0.13*3.57±0.15*

2.2 兩組治療前后血清炎癥因子變化情況比較

兩組的TNF-α、IL-6治療后12周及治療后24周均較治療前明顯降低，且治療后24周較前一時間點治療后12周也明顯降低，且觀察組上述指標分別較對照組降低更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子變化情況比較（±s）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，#P＜0.05；TNF-α：腫瘤壞死因子 α；IL-6：白介素6

組別例數TNF-α（μg/L） IL-6（ng/L）觀察組治療前治療后12周治療后24周對照組治療前治療后12周治療后24周32 2.78±0.15 1.85±0.66*#1.09±0.28*#32.73±3.95 27.45±4.03*#21.31±3.86*#32 2.89±0.20 1.96±0.63*1.34±0.42*33.71±3.91 29.36±5.45*26.36±4.78*

3 討論

T2DM的發病機制主要包括胰島β細胞分泌功能缺陷和IR兩個方面，而在初發T2DM尤其是肥胖患者中IR占主要地位。因此，如何保存甚至增加胰島β細胞功能和產生內源性胰島素，糾正IR，增加胰島素敏感性，進而延緩、推遲甚至逆轉T2DM的進程，是目前治療T2DM的關鍵[5]。

羅格列酮作為噻唑烷二酮類藥物，為過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）選擇性激動劑，通過直接與PPARs結合使之激活，由此調節PPARs應答基因表達，進而促進PISK基因表達，增強胰島素敏感性，也可促進GLuf4基因表達，促進對葡萄糖的攝取，減輕IR，進一步修復受損的胰島細胞，最終全面恢復胰島功能，長期改善血糖控制，從而達到控制糖尿病的目的[6]。

本組表2結果顯示，觀察組 FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR治療后不同時間點均較對照組明顯降低（P＜0.05），說明羅格列酮在降低血糖的同時，有提高胰島素敏感性、降低IR的作用，考慮可能與改善IR、保護殘存的胰島β細胞功能密切相關[7]。

IL-6是一種多功能的促炎癥細胞因子，主要作用于血管內皮細胞，通過合成黏附分子，產生局部炎癥反應，促進胰島β細胞的病理性破壞；還可促進T、B淋巴細胞過度激活和擴增，加速胰島β細胞功能的凋亡，造成胰島β細胞免疫性損傷[8]。TNF-α是主要由單核巨噬細胞分泌的炎癥因子，其參與T、B淋巴細胞的激活，促進炎癥細胞發生聚集與黏附，誘發慢性炎癥反應和內皮功能紊亂，在IR中與糖尿病大血管病變發生過程也起重要作用[9]。本研究顯示，觀察組TNF-α、IL-6治療后不同時間點均較對照組明顯降低（P＜0.05），考慮其機制可能與羅格列酮降低單核細胞TNF-α和IL-6 mRNA的表達及增加自然殺傷淋巴細胞表面受體（TCR）等多種因素有關[10-12]。

綜上所述，羅格列酮不僅能降低T2DM患者的血糖水平，還可以減輕機體炎癥狀態及改善胰島β細胞的功能，但本研究觀察時間較短，對糖尿病血管病變的長期防治作用尚待進一步觀察。

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