中西醫長程方案辨證治療耐多藥肺結核3 9例

裴 異 黃征宇

長沙市中心醫院，湖南長沙 410000

祖國傳統醫學將結核病稱為“肺癆”、“肺瘵”，多因體質虛弱、氣血不足、感染癆蟲、侵蝕肺臟而引起[1]，是一種具有傳染性的慢性消耗性疾病。世界衛生組織最新的全球結核病報告顯示，2011年有870萬新發病例，估計有140萬人死于結核病，而耐多藥結核病 （multiple-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）患者中只有1/5得到診斷[2]。因西醫治療MDR-TB可供選擇的藥物少且價格昂貴，而中醫有許多傳統抗癆古方，其辨證施治更具有個體化醫療的特點，且不良反應少，有利于MDR-TB的治療。本研究對耐多藥肺結核患者39例采用中西醫聯合長程方案治療，取得較好效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇長沙市中心醫院（以下簡稱“我院”）2005年7月～2011年1月收治的耐多藥肺結核患者78例，其中男41例，女37例；年齡23～76歲；病程3～15年。將其隨機分為觀察組和對照組，各39例。觀察組男21例，女20例；年齡29～76 歲，平均（51.3±13.6）歲；病程 3～15 年，平均（5.8±2.2）年。對照組男 20 例，女 17 例；年齡 23～70 歲，平均（53.9±10.1）歲；病程 4～12 年，平均（4.7±3.1）年。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者痰液結核分枝桿菌培養均為結核分枝桿菌，藥敏證實至少對異煙肼和利福平耐藥，明確診斷為耐多藥肺結核，并排除用藥過敏者、嚴重心臟功能不全、肝臟和腎臟疾病、糖尿病、孕婦、合并肺栓塞及氣胸者。兩組患者對治療方案均知情同意，且本研究經我院倫理委員會通過。

1.2 治療前檢查

所有患者均行X線胸片檢查，可見斑片狀滲出，干酪樣壞死，空洞，可見胸膜增厚纖維化，嚴重者一側肺毀損。治療前所有患者的肝功能檢查顯示，谷丙轉氨酶（ALT）≤40 U/L，5.1 μmol/L＜總膽紅素（TBIL）≤21 μmol/L，可見肝功能未受損害。凡 ALT＞40 U/L，TBIL＞21 μmol/L 者，計入肝功能異常統計，其中40 U/L＜ALT≤80 U/L為輕度肝功能損害，80 U/L＜ALT≤200 U/L為中度肝功能損害，ALT＞200 U/L為重度肝功能損害。

1.3 中醫辨證分型[3-4]及治療

觀察組患者根據中醫理論辨證分型施治，不同證候用不同方劑給予治療。

1.3.1 肺陰虧虛型 8例，主要表現為：干咳，咳聲短促，少痰或痰中帶絲狀或點狀的鮮血。可有胸悶隱痛，午后潮熱，顴紅，或有輕微盜汗，口干咽燥，手足心熱。舌紅苔薄黃，少津，脈細或兼數。治療原則為滋陰潤肺、清熱殺蟲。方用月華丸（百部、沙參、川貝、阿膠、麥冬、白及、生地黃、熟地黃）。痰中帶血絲較多者，加白及、仙鶴草、藕節炭以涼血止血。

1.3.2 陰虛火旺型 12例，主要表現為：嗆咳氣急，痰少質黏或吐稠痰、量多時時咳鮮血。可有午后潮熱、五心煩熱，骨蒸盜汗，顴紅，口渴心煩，失眠多夢，急躁易怒，胸脅掣痛，男可見遺精，女可見月經不調，形體日漸消瘦。舌紅降而干，苔薄黃或剝，脈細數。治療原則為補益肺腎、滋陰繹火。方用百合固金湯合秦艽鱉甲散（生地黃、熟地黃、麥冬、百合、炒白芍、當歸、川貝母、玄參、桔梗、柴胡、鱉甲、地骨皮、秦艽、當歸、知母）。臨證時可加百部、白及、阿膠、龜板以補肺止血殺蟲。骨蒸勞熱日久不退者，用清骨散以清熱退蒸；火旺熱甚者，加胡黃連、黃芩、黃柏以清瀉肺火。

1.3.3 氣陰耗傷型 14例，主要表現為咳嗽無力，痰中偶挾淡紅色血，氣短聲低。可有神疲倦怠，午后潮熱，熱勢不劇，身體消瘦，納少便溏，面色晄白，盜汗顴紅。舌質嫩紅，邊有齒印，苔薄，脈細弱而數。治療原則為養陰潤肺、益氣健脾。方用保真湯（當歸、人參、生地黃、熟地黃、白術、黃芪、赤茯苓、白茯苓、天門冬、麥門冬、赤芍藥、白芍藥、知母、黃柏、五味子、柴胡、地骨皮、甘草、陳皮、厚樸）。臨證時可加白及、百部、冬蟲草以補肺殺蟲。咳嗽痰稀者，可加紫菀、款冬花、蘇子以溫潤止咳；有痰濕癥狀者，可加法夏、陳皮、云苓以祛痰除濕。

1.3.4 陰陽兩虛型 10例，主要表現為干咳少痰或痰中帶暗淡色血，喘息少氣，形體虛弱，勞熱骨蒸。可有潮熱、形寒、顴紅，自汗或有輕微盜汗，聲嘶失音，心慌，唇紫，肢冷，五更腹瀉，口舌生糜，男子滑精、陽痿，女子經少、閉經。舌光紅少津，或舌淡胖，邊有齒印，脈象微細而數，或虛大無力。治療原則是溫補脾腎、滋補精血。方用補天大造丸[紫河車、鹿茸（炙）、虎脛骨（炙）、大龜版（炙）、生地黃、山藥、丹皮、澤瀉、白茯苓、山萸肉、天冬、麥冬、五味子、枸杞子、當歸、菟絲子、補骨脂（酒炒）、牛膝、杜仲（酒炒）、肉蓯蓉]。腎虛氣喘者，加胡桃仁、冬蟲草、蛤蚧、五味子以補腎納氣；陽虛血瘀水停者，用五苓散合真武湯加丹參、當歸以活血溫陽利水；五更瀉者，去熟地黃，加煨豆蔻、吳茱萸、補骨脂以溫補脾腎、固腸止瀉。

虛實夾雜證在上述基礎上辨證施治，以補虛培元、抗癆殺蟲為基本原則。并根據患者的體質正氣強弱分別主次，或以培補為主，或以殺蟲為主。所有方案根據患者具體情況分別服用6～12個月，愈后可加服1個月。

1.4 西醫治療方法

所有患者均先給予化學療法：參照既往用藥史、藥物品種、療程、不良反應等，結合本地耐藥結核菌流行狀況，并根據藥物敏感試驗選擇敏感的一線或二線藥物，療程1～2年。治療方案：注射期使用吡嗪酰胺（Z）、阿米卡星（Am）[卡那霉素（Km），卷曲霉素（Cm）]、左氧氟沙星（Lfx）[莫西沙星（Mfx）]、對氨基水楊酸（PAS）[環絲氨酸（Cs），乙胺丁醇（E）]、丙硫異煙胺（Pto）方案6個月作為強化階段治療，MTB 陰轉后使用 Z、Lfx（Mfx）、PAS（Cs，E）、Pto 作為鞏固治療18個月（括號內為可替代藥品）。對照組除給予上述化學療法外，還可以考慮加用免疫調節劑進行治療。如肺部病灶呈局限的纖維厚壁空洞性病變而肺功能尚可，可在積極化療2～3個月后，痰菌顯著減少時考慮手術切除，但術后仍需繼續化療18個月以上。

1.5 觀察指標

所有患者均于治療后每20～30天復查肝功能1次、X線胸片，連續觀察18～24個月。治療期間，注意觀察患者臨床癥狀體征變化情況，統計痰菌涂片轉陰性率（痰涂片檢查連續2個月陰性或培養陰性且不再復陽），觀察X線胸片包括病灶和空洞改變（顯著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶；空洞閉合：空洞閉合或阻塞閉合）。

1.6 療效判定標準

治愈：完成療程，在治療的后12個月內連續痰培養陰性≥5次，每次間隔≥30 d。如果僅有一次陽性且不伴有臨床癥狀的加重，而這次陽性培養結果之后連續痰培養陰性≥3次，間隔≥30 d，仍然認為治愈。完成治療：完成療程，但在治療的最后12個月做細菌學檢查的次數＜5次，不符合治愈的條件。失敗：在治療的最后12個月的5次痰培養陽性≥2次，或在最后的3次痰培養中任何一次陽性。如果治療沒有反應或因為不良反應而決定提前中止治療，也為失敗。死亡：治療過程中患者因任何原因死亡。丟失：由于任何原因治療中斷連續2個月或以上。遷出：轉診到另一個登記報告機構，療效未知。所有患者均完成觀察。

1.7 統計學方法

應用SPSS 13.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組痰菌涂片轉陰性率及胸片改善情況比較

觀察組患者的痰菌涂片轉陰性率為64.10%，優于對照組的53.85%，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者胸片吸收情況優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組痰菌涂片轉陰性率及胸片改善情況比較[n（%）]

2.2 兩組療效比較

經過治療后，觀察組共31例完成治療，3例失敗；對照組共26例完成治療，6例失敗。所有患者中死亡6例，丟失3例，遷出3例。觀察組治愈率為64.10%，高于對照組的53.85%，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組2例因意外而死亡，對照組4例因肝功能衰竭而死亡。見表2。

表2 兩組療效比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應及肝功能情況比較

在鞏固治療期間，觀察組患者共有2例出現中度肝功能異常，3例出現惡心嘔吐等消化道癥狀，不良反應的發生率為12.82%；而對照組患者治療期間5例出現皮疹，2例過敏，1例出現中度肝功能異常，3例出現重度肝功能異常，6例出現惡心嘔吐，不良反應發生率為43.59%。兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。強化治療期間觀察組患者輕度肝損害8例（20.52%），重度肝損害2例（5.13%），均低于同期對照組的肝損害情況，差異有統計學意義（P＜0.05）。鞏固治療期間觀察組患者輕度肝損害4例，低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。其余同期比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

人類與傳染病的斗爭一直在進行，進入21世紀以來，結核病仍然在世界范圍內流行。因為人群對結核菌普遍易感，結核病的傳染源大，傳播途徑簡單，目前沒有有效的疫苗可用來預防，結核病甚至有擴大的趨勢。在結核菌復制過程中可發生一定比例的基因突變，而產生耐藥突變結核菌株，這是一種自然現象。自1943年第一個用于治療結核病的藥物問世以來，結核菌就開始發生耐藥突變并且突變率不斷上升。耐多藥結核病的出現始于20世紀70年代利福平的廣泛使用，臨床上有效藥物單獨治療是造成耐藥病例的根本原因。結核病患者感染的結核菌在體外被證實至少對主要的兩種一線抗結核藥異煙肼 （INH）和利福平（RFP）同時具有耐藥性，被稱為耐多藥結核病。

表3 兩組治療前后肝功能情況比較[n（%）]

治療耐多藥結核病的難點在于可供選擇的藥物很少，且價格昂貴，新的有效或高效的抗結核藥物的研制開發滯后，這些都增加了結核病控制的難度和成本，引起結核病疫情的回升。WHO估計現在可能現有100萬耐多藥肺結核患者。耐多藥肺結核治療費用高，治愈率低，病死率高，不良反應發生率高，還會導致原發耐多藥肺結核及耐多藥肺結核再感染，如何防治耐多藥結核病是臨床醫師所面臨的嚴峻考驗。

各種調查研究均指出，特殊人群耐藥結核病的形勢十分嚴重，尤其是AIDS、免疫抑制患者（器官移植、長期使用激素）這些免疫系統受到破壞、免疫功能低下的人群。而改善肺結核患者的免疫功能，可增強化學療法的效果。T細胞介導的細胞免疫對結核病的發病發展有決定性意義，肺結核患者外周血的CD4+T細胞水平明顯低于健康人，這可能是結核病惡化的原因之一[5-6]。

祖國傳統醫學認為結核病的病因為正氣虛弱和感染癆蟲，二者相互為因。人或因稟賦不足、或因后天失養如病后失調、營養不良等，而氣血不足、正氣內虛，癆蟲乘虛入侵，感而為病。其發病部位主要在肺，日久影響到其他臟器，尤其是脾腎兩臟。病情日久遷延，其虛損不僅在肺，更會累及脾腎。肺癆治療主要以補虛或殺蟲為主，補虛以滋陰為主，火旺者兼以降火，急性期注意祛火和痰邪，發病早期不要過用滋膩之品以免留邪[7]。咯血是肺結核的常見并發癥，治療時當以止血為首，其次化瘀，再次補氣攝血。中醫藥注重于調整機體的功能狀態和免疫功能，在治療復治性、耐藥性或耐多藥結核病等方面具有明顯的優勢。目前在這方面的研究，一者應著重于辨證分型施治地應用傳統古方，一者應尋找單味中藥的具體抗癆作用及成分。如呂小會等[8]研究發現黃芪對機體非特異性細胞和體液免疫功能均有增強作用，可提高T細胞增殖，對結核菌感染具有明顯對抗作用，在治療難治性肺結核方面療效顯著。

本研究結果發現運用中西醫聯合長程方案治療的觀察組治愈率為64.10%，高于單用西醫化學療法的對照組的治愈率，且不良反應遠遠低于對照組。我們在治療過程中發現，多數患者應用抗結核藥并未表現出肝臟損害的癥狀，少數患者出現乏力、惡心、上腹不適、食欲減退等類似病毒性肝炎的癥狀，臨床醫師應該讓患者了解抗結核藥物的潛在危險，即嚴重的肝損害會中斷化療甚至引起肝功能衰竭死亡[9]，所以我們應該密切關注患者臨床癥狀體征的改變，一旦出現可疑癥狀需及時進行實驗室檢查，并依據檢查結果進行治療，在強化治療階段這是尤其需要注意的[10-11]。輕度肝損害患者可以繼續原治療，每周復查實驗室指標，加強護肝治療，可恢復正常；中重度肝損害的患者，調整原治療方案或停用一切抗結核藥物，加強護肝治療，使肝功能恢復正常水平后，再繼續抗結核治療，此時應注意要逐步調整，并選用對肝細胞損害小的抗結核藥物。本研究中觀察組有2例患者、對照組有4例患者即因為重度肝損害而導致治療中斷，療效結果判定為失敗。本研究發現，治療同期比較兩組患者肝功能損害情況，運用中西醫聯合長程方案治療的患者輕度肝損害和重度肝損害發生率均低于對照組的肝損害發生率，且差異有統計學意義（P＜0.05）。這顯示了中醫在保護肝臟功能、減少肝細胞損害方面的獨特優勢。中西醫聯合的長程方案治療耐多藥肺結核病臨床療效顯著，高于單純西藥治療，不良反應少，有利于患者堅持抗結核治療，值得臨床醫師通過進一步應用來發現其更多的優勢，減輕患者的負擔及痛苦。

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