枸櫞酸莫沙必利片體外溶出度的研究

張衛敏 王 博 李洪起 連瀟嫣 任曉文

1.天津中醫藥大學研究生院，天津 300193；2.天津藥物研究院制劑工程中心，天津 300193

枸櫞酸莫沙必利（Mosapride Citrate）是新一代胃腸促動力藥[1-3]，目前已上市的枸櫞酸莫沙必利片較多，如原藥進口的有加斯清；也有國產的，如快力、新絡納、瑞琪等。而如何科學地選擇上述藥物也將會成為臨床中亟待解決的重要問題。由于溶出度試驗是在體外對體內生物利用度進行研究與評價的有效替代方法，因此，研究枸櫞酸莫沙必利的溶出度將為指導臨床用藥提供重要的科學依據[4-5]。

但是目前本品的溶出度標準同時存在兩種：第一種是國家標準WS1-（X-287）-2003Z，其溶出度限度為：在0.1 mol/L鹽酸中枸櫞酸莫沙必利片溶出度在30 min超75%[6]；第二種是進口藥品注冊標準JX20080288，其溶出度限度：在pH 6.8磷酸緩沖液條件下，45 min時的溶出限度為80%[7]。兩個標準中所采用的溶出介質均不相同。因此，本實驗對原研的枸櫞酸莫沙必利片（加斯清）及國產樣品按照兩種標準的體外溶出度方法分別進行研究，從而為藥品的質量控制提供理論依據，并為指導臨床合理用藥提供科學依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Sartorius BP211D天平（德國賽多利斯公司）；SHIMADZU UV-2550紫外分光光度計（日本島津公司）；ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津天大天發公司）；Anke KA-1000離心機（上海安亭公司）；Autoscience AS3120 Cleaners清洗機（加拿大Autoscience公司）。

1.2 實驗用藥及試劑

枸櫞酸莫沙必利片A （國產，批號A1：09070351，A2：09082951）；B（國產，批號 B1：090804，B2：090913）；C（國產，批號 C1：090302，C2：090607）；D[加斯清住友制藥（蘇州）有限公司，批號 D1：1004C，D2：1249F]，規格均為 5 mg/片；枸櫞酸莫沙必利對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：100656-200501）。

95%乙醇、冰醋酸（分析純，天津市凱信化學工業有限公司）；磷酸、鹽酸、氫氧化鈉（分析純，天津市江天化工技術有限公司）；磷酸二氫鉀（分析純，天津市河北區海晶精細化工廠）；醋酸鈉（分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司）；其他所用試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 波長的確定

稱取枸櫞酸莫沙必利對照品5 mg置25 mL量瓶中，加水適量，室溫下超聲10 min，溶解，冷卻，加水稀釋至刻度，搖勻，量取1 mL于10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制得對照品溶液。取對照品溶液照紫外可見分光光度法在200～400 nm進行全波長掃描。譜圖顯示在274 nm和308 nm均有特征吸收，本方法選取274 nm作為檢測波長。

2.2 線性關系

稱取枸櫞酸莫沙必利片粉135 mg（約含枸櫞酸莫沙必利5 mg）置100 mL量瓶中，加水適量，在室溫條件下超聲10 min，溶解，冷卻，加水稀釋至刻度，搖勻，離心10 min（3 500 r/min），取上清液 2、3、4、5、6mL分別置于 10mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻。照紫外可見分光光度法在274 nm波長處測定吸光值。并以吸光值對濃度進行線性回歸，得 A=0.021 7C+0.002 5（r=0.999 9，n=5）。結果顯示，枸櫞酸莫沙必利片溶出度測定濃度在10.0～30.0 μg/mL范圍內線性關系良好。

2.3 溶液的穩定性

稱取枸櫞酸莫沙必利片粉約135 mg（約含枸櫞酸莫沙必利5 mg）于25 mL量瓶中，加適量水，室溫條件下超聲10 min溶解，冷卻，用水稀釋至刻度，搖勻，離心10 min（3 500 r/min）；精密量取上清液1 mL分置10 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。照紫外可見分光光度法分別在0、1、2、4、6、8 h 于 274 nm 波長處測定吸光值。結果顯示：吸光度A的RSD為1.30%（n=6），可見溶出度測定中樣品溶液在8 h內是穩定的。

2.4 回收率的測定

稱取枸櫞酸莫沙必利對照品約5.0、8.0、10.0 mg各3份，分別置于50 mL量瓶中，另稱取空白混合輔料130 mg置于同一量瓶中，加適量水充分振搖，在室溫條件下超聲10 min，冷卻，用水稀釋至刻度，搖勻，離心 10 min（3 500 r/min），取上清液1 mL于10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成濃度為10、16、20 μg/mL的樣品回收溶液，紫外可見分光光度法分別于274 nm波長處測定吸光值。另稱取枸櫞酸莫沙必利對照品約10 mg，置于50 mL量瓶中，加入適量水，室溫條件下超聲10 min，溶解，冷卻，用水稀釋至刻度，搖勻，取1 mL置10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成濃度為20 μg/mL的對照品溶液，同法測定吸光值。結果顯示：樣品回收溶液的平均回收率為100.42%，RSD=1.12%（n=9）。

2.5 體外溶出度的方法

取枸櫞酸莫沙必利片，根據溶出度測定法（《中國藥典》2010年版附錄XC第三法）[8]，以250 mL溶媒作為溶出介質，轉速為 50 r/min，經 5、10、20、30、45、60 min 取樣，經 0.8 μm濾膜過濾，取續濾液2 mL，補液2 mL，作為供試品溶液；另稱取枸櫞酸莫沙必利對照品5 mg于25 mL量瓶中，加相同溶出介質適量，室溫條件下超聲10 min溶解，冷卻，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，量取1 mL置于10 mL量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，制成濃度為20 μg/mL的對照品溶液，取供試品溶液和對照品溶液照紫外可見分光光度法在274 nm波長處測定吸光度，計算體外溶出度。

2.6 枸櫞酸莫沙必利片溶出度的測定（溶媒：0.1 mol/L鹽酸溶液）

市售4家不同公司8個批次枸櫞酸莫沙必利片樣品在0.1 mol/L鹽酸溶液中的溶出度見圖1。

圖1 枸櫞酸莫沙必利片溶出度測定（溶媒：0.1 mol/L鹽酸溶液）

結果顯示：在溶媒為0.1 mol/L鹽酸溶液的條件下，國產A公司、B公司和C公司樣品，以及D公司樣品溶出均較快，10 min后藥物溶出度均在90%以上，各廠家各批次無明顯差異。參照國家標準WS1-（X-287）-2003Z規定溶出度限度，30 min時各批樣品溶出度超過標示量的75%，均符合規定。

2.7 枸櫞酸莫沙必利片溶出度測定（溶媒：pH 6.8磷酸緩沖液）

市售國產與進口的4家不同公司8個批次枸櫞酸莫沙必利片樣品在pH=6.8磷酸緩沖液中的溶出度見圖2。

圖2 枸櫞酸莫沙必利片溶出度測定（溶媒：pH 6.8磷酸緩沖液）

結果顯示，在溶媒為pH=6.8磷酸緩沖液的條件下，國產A公司樣品60 min溶出度不到20%；國產C公司樣品60 min溶出度接近20%；國產B公司樣品溶出度略好于A公司和C公司的樣品，但60 min溶出度也僅約為50%；D公司樣品溶出度最好，45 min時溶出度在80%以上。參照進口藥品注冊標準JX20080288規定的溶出度限度，D公司樣品45 min溶出度在 80%以上，符合標準要求；而其他同類國產樣品按進口標準測定，則不符合規定。

3 討論

枸櫞酸莫沙必利片為消化道促動力劑，主要作用于人的胃部而發揮藥效[9-10]。正常情況下，胃液的pH值為1.0～2.0，飯后胃液被稀釋，pH值可上升至4；中老年人胃酸分泌過少，胃液的pH值有時在4以上。可見由于人體的個體差異性，枸櫞酸莫沙必利片的體內溶出環境也不盡相同，這就對模擬藥物體內釋放的體外溶出度提出了更高的要求[11]。

本研究結果顯示：根據國家標準WS1-（X-287）-2003Z，加斯清及國產樣品在0.1 mol/L鹽酸中藥物溶出度在30 min均大于75%，均符合標準規定，各批次樣品全溶出結果無顯著差異。而根據進口藥品注冊標準JX20080288，加斯清在pH 6.8磷酸緩沖液條件下，45 min時的溶出量在80%以上，符合規定；但是在此標準條件下國產樣品體外溶出度均較差，各公司各批次的溶出度數據差異較大。

由于市售的枸櫞酸莫沙必利片各廠家采用的片劑處方、生產工藝和參照的標準不同[12]，導致各廠家各批次的樣品體外溶出度存在較大的差異，而這種體外溶出度差異是否與藥物體內釋放有關，是否影響藥物在患者體內的療效，有待對枸櫞酸莫沙必利片在人體內體外的相關性做進一步的研究。

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[7]國家食品藥品監督管理局.國家進口藥品注冊標準——枸櫞酸莫沙必利片[S].JX20080288.

[8]國家藥典委員會.中國藥典[S].二部.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄 74.

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