米力農治療國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭療效及安全性的系統評價

杜鵬輝

米力農治療國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭療效及安全性的系統評價

杜鵬輝

目的 評價國內有關米力農治療國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭療效及安全性。方法計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、重慶維普數據庫等中文數據庫, 以“米力農”、“ 心力衰竭”、“肺源性心臟病”為關鍵詞, 手工檢索部分中文文獻, 文獻檢索年限2005～2013年, 收集有關米力農治療國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭的隨機對照試驗, 有兩名評價員檢索資料并交叉核對, 利用Cochrane 系統評價手冊中的質量評價量表, 對納入的所有隨機對照試驗(RCT)文獻進行質量評分；統計學處理采用Cochrane協作網的RevMan 4.2軟件進行Meta 分析。結果 初步檢索相關文獻275篇, 閱讀全文及質量評價后, 最終納入9項研究, 包括患者612例, 米力農治療組314例, 對照組298例, 米力農治療組臨床有效率明顯高于對照組, 其差異有統計學意義。結論 米力農對國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭有明顯療效, 短期用藥不良反應少, 比較安全；本研究僅能說明米力農短期臨床療效滿意, 米力農遠期療效如何還待進一步研究探討。但由于國內大部分文獻方法學質量差,同時因對不良反應觀察樣本數有限,這一結論尚需更多設計嚴格的高質量研究加以證實。

米力農；心力衰竭；肺源性心臟病

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、重慶維普數據庫等中文數據庫, 以“米力農”、“ 心力衰竭”、“肺心病”或“肺源性心臟病”為關鍵詞。手工檢索部分中文文獻, 檢索年限2005～2013年, 收集有關米力農治療國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭的隨機對照試驗, 有兩名評價員檢索資料并交叉核對, 利用Cochrane 系統評價手冊中的質量評價量表, 對納入的隨機對照試驗(RCT)文獻進行質量評分；統計學處理采用Cochrane協作網的RevMan 4.2軟件進行Meta分析, 證實米力農能明顯改善慢性阻塞性肺疾病心力衰竭患者的臨床癥狀, 治療有效率高于對照組。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計 國內關于米力農治療慢性肺源性心臟病心力衰竭療效比較的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 納入研究患者診斷符合1980年全國肺心病會議制定的診斷標準［1］。

1.1.3 干預措施 治療組：抗炎、強心、利尿、吸氧等對癥處理的基礎上加用米力農；對照組：抗炎、強心、利尿、吸氧等對癥處理。

1.1.4 結局指標 采用衛生部頒布的《新藥臨床指導原則》標準進行療效判定：①顯效：水腫消失, 頸靜脈怒張消退,雙肺濕啰音明顯減少, 肝臟縮小2 cm, 心功能改善Ⅱ級。②有效：水腫減輕, 頸靜脈怒張減輕, 雙肺濕啰音減少, 肝臟縮小1 cm, 心功能改善Ⅰ級；③無效：頸靜脈怒張及水腫均無變化, 肝臟無回縮, 心功能無改善, 或有描述不良反應。

1.2 檢索策略 計算機以“米力農”、“ 心力衰竭”、“肺心病”或“肺源性心臟病”為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、重慶維普及萬方數據庫, 手工檢索相關文獻, 通過查到文獻的參考文獻進行回溯性檢索作為補充,文獻檢索年限2005～2013年。

1.3 資料提取與質量評價 兩名評價員檢索資料, 按統一的資料提取表格獨立提取患者的一般資料、干預措施、療效指標、結果類型、隨訪、失訪、不良反應等資料填表, 然后交叉核對, 必要時由第三名評價員協助解決, 若所需資料不全, 盡量與原作者聯系獲得, 按Juni 等和Cochrane系統評價手冊4.2.2版關于隨機對照試驗的質量評價標準進行文獻質量評價［2］(見表1)：對納入的隨機對照試驗(RCT)文獻進行隨機、盲法、隨訪3部分內容的質量評分；每部分積分按照表1標準劃分為0～2分, 總積分為0～7分, 1～3分為低質量研究, 4～7分為高質量研究。若有分歧, 經與第三方討論解決,通過對每項研究的樣本含量、隨機分配方法、盲法采用、基線、診斷標準、患者納入標準、統計方法、療效判定標準、不良反應的描述、隨訪時間和失訪報告等進行分析, 納入的9個研究評分均≥4, 為高質量研究。

1.4 統計學方法 所得文獻數據采用Cochrane 協作組提供的RevMan 4.2軟件進行Meta 分析。各臨床試驗的異質性檢驗, 采用卡方檢驗以判斷多個研究是否有同質性, 按統計原理［3］, 只有同質的資料才能進行多個研究統計量的合并, 反之則不能, 若異質性檢驗結果P＞0.05時, 可認為多個同類研究具有同質性, 可選擇固定效應模型(fixed effect model)計算其合并統計量, 進行Meta 分析, 反之, 如果有異質性則采用隨機效應模型, 因本研究納入的觀察指標為計數資料, 計算采用OR值及95%CI ；合并統計量的檢驗用u檢驗(Z test),根據u值得到統計量的概率(P)值, 若P≤0.05, 則多個研究的合并統計量有統計學意義；各個療效判定指標的分析遵循意向治療的分析原則。

2 結果

2.1 納入研究的特點和質量評價 初步檢索相關文獻275篇, 閱讀全文及質量評價后, 最終納入9項研究, 包括患者612例, 米力農治療組314例, 對照組298例, 納入的9項研究評分均≥4分, 為高質量研究, 見表2, 有6項研究均明確報道組間可比性, 均采用平行設計, 且試驗場地均在國內, 8項研究觀察了米力農的不良事件；納入臨床試驗的特點見表2。

表1 隨機對照研究的方法學質量評價標準

表2 9項隨機對照試驗的方法學質量評價

2.2 臨床療效 納入的9項研究均認為米力農治療慢性阻塞性肺疾病心力衰竭有效且安全。

2.3 統計分析結果 治療對患者臨床療效的影響 9項研究的異質性檢驗顯示各研究結果之間具有同質性(χ2=4.93, P=0.76, P＞0.05), 故采用固定效應模型計算其合并統計量, Meta分析結果顯示, 異質性檢驗P(0.76)＞0.05, 對于有利治療的有效結局, 菱形完全在垂直線右側, 該研究有統計學意義,說明米力農對慢性阻塞性肺疾病心力衰竭治療有效, 米力農治療慢性阻塞性肺疾病心力衰竭的患者提高了臨床療效, 治療組(287/314, 91.40%)總有效率明顯高于對照組(201/298, 67.45%), 合并效應量為5.11, 其95%可信區間為(3.21,8.12),可以認為米力農對慢性阻塞性肺疾病心力衰竭患者有利, 見圖1。

圖1 米力農對慢性阻塞性肺疾病心力衰竭患者臨床總有效率的影響

2.4 不良反應的統計 有8項研究共計觀察了284例患者；描述了了米力農的不良事件, 共8例出現了不良反應, 其中2例頭暈、惡心、納差, 停藥后癥狀消失, 3例頻發房性早搏,調整滴速度后逐步好轉, 3例血壓下降, 調整滴速度后逐步好轉, 不良反應發生率2.82%,無惡性不良事件發生。

3 討論

3.1 納入研究質量評價 初步檢索相關文獻275篇, 閱讀全文后, 發現屬于隨機對照且符合標準的文獻只有9篇, 通過質量評價發現這9篇評分均≥4分, 大部分刪除的文獻均存在方法學錯誤, 本系統評價納入的9項研究均交代了具體的隨機方法, 但分配隱藏、盲法均不清楚, 其中有6項研究對基線可比性進行了描述, 但無統計學方法處理, 另外本系統評價納入研究樣本為612例, 納入文獻的方法學質量問題一定程度上影響了本系統評價結論的強度。

3.2 有效性及安全性合并統計量分析 Meta分析結果顯示, 米力農治療組的臨床有效率高于對照組, 差異有統計學意義(OR-5.11,95%CI-3.21～8.12)；本研究提示不良反應發生率2.82%,無惡性不良事件發生；慢性肺心病并心力衰竭是臨床常見危重癥, 其患病率隨年齡增長而增高, 患者常因病情反復和急性加重而入院治療, 雖然經積極治療后病情可暫時得到緩解, 但不能從根本上逆轉其自然病程, 遠期預后多不良。慢性肺心病患者由于肺血管床減少, 肺循環機械受壓、肺血管缺氧性重塑及肺小動脈痙攣等機制引起肺循環壓力增高, 右心負荷加重超過代償能力時出現右心功能不全, 而慢性肺心病心衰急性加重期由于感染導致嚴重缺氧及二氧化碳潴留、紅細胞增多和免疫球蛋白增加, 極易發生微循環障礙,使組織缺氧加重, 誘發或加重肺動脈高壓。反復急性發作、細菌內毒素、缺氧、微循環障礙等均可導致心肌收縮、舒張功能下降, 加重了右心衰竭, 進而出現全心衰竭。米力農為非洋地黃類正性肌力藥, 主要抑制磷酸二酯酶Ⅲ、增加胞漿內環磷酸腺苷濃度, 促進細胞外鈣離子內流, 從而增加肌漿網內鈣濃度而增強心肌的收縮力和心排出量。同時, 米力農能舒張支氣管、使血管平滑肌松弛、肺動脈壓力及肺毛細血管楔壓降低, 并改善心功能［13,14］,降低心臟前后負荷,對心力衰竭有顯著治療作用［15］。張洪玉等［16］研究報道米力農具有選擇性擴張肺血管、降低肺動脈高壓的作用, 對肺血管的擴張作用遠遠大于體循環的作用。有文獻報道：米力農長期應用會使臨床療效減弱, 心肌損害加重, 伴嚴重心律失常,病死率增加, 從而限制了它的臨床應用［17］。但近期研究表明,減少藥物的劑量, 縮短用藥時間, 可以顯著提高治療的有效性和安全性［18］, 本研究說明米力農短期臨床療效滿意, 米力農遠期療效如何還待進一步研究探討。

米力農對國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭有明顯療效,短期用藥不良反應少, 比較安全；本研究說明米力農短期臨床療效滿意, 米力農遠期療效如何還待進一步研究探討。但是由于國內大部分文獻方法學質量差, 同時因對不良反應觀察樣本數有限, 這一結論尚需更多設計嚴格的高質量研究加以證實。

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Systematic review of curative effect analysis on Chinese chronic pulmonary heart failure treated with milrinone

DU Peng-hui.
First Hospital Affiliated to Xiamen University, Xiamen 361003, China

Objective To evaluate the curative effect analysis on Chinese chronic pulmonary heart failure treated with mlrinone. Methods Acording to the method provided by the international Cochran Coordination Net, Electronic searches on Chinese Biomedical Database(CBMdisc) ,Chinese National Knowledge Infrastructure ( CNKI) 、Wanfang data 、Chinese VIP Information Database, as well as a manual search of published and unpublished literatures was carried out for the inclusion of the data into RCTs for curative effect on Chinese chronic pulmonary heart failure treated with milrinone. Results Nine trials evaluated the curative effect analysis on chinese chronic pulmonary heart failure treated with milrinone. A total of9 trials involved 612 patients were included in the meta-analysis, a significant beneficial effect on curative effect (OR 5.11, 95% CI 3.21 to 8.12). The total effective rate was 91.40% in theraphy group and 67.45% in control group wlth significant difference. several adverse events were reported. Conclusion The milrinone might be effective to treat Chinese chronic pulmonary heart failure, are well tolerated, and should be advocated. Accordingly, more well designed randomised clinical trials of sufficient size are needed to address the question of the curative effect analysis on Chinese chronic pulmonary heart failure treated with milrinone.

Milrinone; Heart failure; Chronic pulmonary heart failure

361003 廈門大學附屬第一醫院急危重癥醫學部