冠心病穩定期抗血小板治療消化道不良反應的前瞻性隊列研究

張慶翔 高鑄燁 史大卓 劉劍剛 徐 浩

(1山東省泰安市中醫醫院，泰安，271000;2中國中醫科學院西苑醫院心血管病研究所，北京，100091)

經皮冠脈介入(Percutaneous Transluminal Coronary Intervention，PCI)是近30年發展起來并普遍應用治療冠心病的有效方法。尤其是藥物洗脫支架(Drug－eluting stent，DES)的出現，使介入治療進入了一個新的階段:DES顯著降低了再狹窄率，改善了冠心病患者的預后，但也帶來了新的問題—支架內血栓形成［1］。針對支架內血栓，阿司匹林聯合血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷是目前介入治療后抗血栓的基礎治療。阿司匹林長期服用，氯吡格雷術后至少服用1年，可有效預防支架內血栓，明顯減少心血管事件的發生［2］。但二者在消化系統、血液系統、皮膚等均存有不同程度的不良反應，其中二者對胃腸黏膜損傷較為常見。國外有研究發現，阿司匹林和氯吡格雷合用消化道黏膜損傷的發生率顯著高于單藥治療［3］，但亞洲人群尚缺少此方面的研究。因此，本研究采用前瞻性隊列研究方法，對連續服用一年雙抗和單抗的穩定期冠心病患者消化道不良反應進行臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 參照國際心臟病學會和協會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》和2007年中華醫學會心血管病學分會制訂的《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》。

1.2 納入標準 1)既往有心肌梗死病史或冠狀動脈造影檢查至少有一支冠狀動脈狹窄≥50%，且近3個月內無明顯心絞痛癥狀;2)18歲≤年齡≤75歲;3)簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 1)合并消化道疾病患者;2)近1個月內感染、發熱、創傷、燒傷、手術史;3)活動性結核病或風濕免疫疾病患者;4)嚴重心力衰竭患者，EF＜35%;5)合并嚴重瓣膜疾病或心肌病;6)合并嚴重慢阻肺、肺心病或呼吸衰竭患者;7)已知的腎功能不全，男性血清肌酐 ＞2.5 mg/dl(221 μmol/L)，女性 ＞2.0 mg/dl(177 μmol/L);8)已知的肝功能不全，基礎肝酶檢測＞正常值的3倍或合并肝硬化;9)嚴重造血系統疾病;10)嚴重精神病患者;11)惡性腫瘤患者;12)臟器移植患者;13)患者的預期壽命小于3年。

1.4 一般資料 選擇2007年10月至2009年8月中國中醫科學院西苑醫院、中日友好醫院、首都醫科大學北京安貞醫院、首都醫科大學北京同仁醫院、福建中西醫結合研究院門診的冠心病患者，共計1 099例。其中服用阿司匹林和氯吡格雷者納入雙抗組，計698例，僅服用阿司匹林者或氯吡格雷者為單抗組，計401例。單抗組平均年齡為(62.4±9.0)歲，雙抗組(60.8±9.7)歲。兩組在性別、年齡、冠心病病程、合并病、合并用藥、阿司匹林服藥史、氯吡格雷服藥史、入選時消化道癥狀等方面具有可比性，無統計學意義(P＞0.05)。

1.5 觀察指標 分別在病例入組時、隨訪6個月、隨訪12個月時觀察以下指標。

1.5.1 消化道不良反應單項癥狀發生率 惡心或嘔吐、反酸燒心、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛。記錄上述單項癥狀發生率。

1.5.2 消化道不良反應總發生率 惡心或嘔吐、反酸燒心、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛，出現上述癥狀至少一項者即為1，反之記為0。

1.5.3 消化道不良反應積分 受訪患者出現惡心或嘔吐、反酸燒心、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛時各記為1分，相加即為積分。

1.5.4 終點指標 非致死性心肌梗死、腦卒中、經皮冠狀動脈介入術和/或冠狀動脈旁路移植術的需求、心源性死亡以及總死亡。

1.5.5 安全性指標 消化道以外的出血，血常規及生化檢查(肝功、腎功)。如出現嚴重不良反應(如白細胞減少)應詳細記錄。

表1 隨訪完成情況

2 結果

2.1 隨訪完成情況 隨訪時間為1年，觀察時間點為入組時、入組后6個月、入組后1年，由于患者及家屬聯系方式變更、交通不便、工作繁忙及發生心血管事件，失訪病例數為150人，其中單抗組失訪53例(13.22%)，雙抗組失訪97例(13.90%)，兩組失訪率無統計學意義，各時間點隨訪情況如。見表1。

2.2 兩組消化道不良反應比較

2.2.1 消化道不良反應單項癥狀比較 單抗組患者6個月和12個月隨訪時出現惡心或嘔吐、反酸燒心、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛發生率分別是10.5%、25.9%、14.1%、13.8%、18.7%，15.1%、30.2%、17.2%、18.2%、22.1%。雙抗組患者6個月和12個隨訪時出現惡心或嘔吐、反酸燒心、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛發生率分別是 10.3%、28.8%、12.2%、12.8%、17.1%，16.1%、34.6%、14.2%、15.2%、20.0%。雙抗組與單抗組同期比較，出現惡心或嘔吐、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛單項癥狀的發生率無統計學意義(P＞0.05)，而兩組同期比較，6個月、12個月隨訪時，雙抗組出現反酸燒心的發生率要顯著高于單抗組(P＜0.05，P＜0.01)見表2。

表2 兩組消化道不良反應單項癥狀比較(s)

表2 兩組消化道不良反應單項癥狀比較(s)

組別 時間 例數 惡心或嘔吐 反酸燒心 胃痛 脘痞 腹脹或腹痛單抗組 入組時 348 20(5.7%) 58(16.7%) 35(10.1%)37(10.6%)46(13.2%)入組6個月 305 32(10.5%)79(25.9%)43(14.1%)42(13.8%)57(18.7%)入組12個月 285 43(15.1%)86(30.2%)49(17.2%)52(18.2%)63(22.1%)雙抗組 入組時 601 36(6.0%)85(14.1%)55(9.2%)62(10.3%)86(14.3%)入組6個月 556 67(10.3%)187(33..6%)68(12.2%)71(12.8%)95(17.1%)入組12個月 514 83(16.1%)206(40.1%)73(14.2%)78(15.2%)103(20.0%)

2.2.2 消化道不良反應總體發生率比較 單抗組患者6個月和12個月隨訪時消化道不良反應總體發生率分別為227(74.43%)，234(82.11%)。雙抗組患者6個月和12個月隨訪時消化道不良反應總體發生率分別為481(86.51%)，462(89.88%)。兩組同期比較，6個月、12個月隨訪時，雙抗組消化道不良反應發生總體發生率明顯高于單抗組(P＜0.05，P＜0.01)。見表3。

表3 兩組同期消化道不良反應總體發生率比較

2.2.3 消化道不良反應積分比較 單抗組患者6個月和12個月隨訪時消化道不良反應積分分別為(0.78±0.83)，(0.88±0.72)。雙抗組患者6個月和12個月隨訪時消化道不良反應積分分別為(0.88±0.86)，(0.92±0.84)。兩組同期比較，6個月、12個月隨訪時，雙抗組消化道不良反應積分明顯高于單抗組(P＜0.05，P ＜0.01)。見表4。

2.3 終點指標 單抗組和雙抗組在隨訪期間發生終點事件包括非致死性心肌梗死、腦卒中、經皮冠狀動脈介入術和/或冠狀動脈旁路移植術的需求、心源性死亡以及總死亡的發生率沒有統計學意義(P＞0.05)(見表5)。

表4 兩組同期消化道不良反應積分比較(s)

表4 兩組同期消化道不良反應積分比較(s)

注:與單抗組同期比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01。

組別 時間 例數 消化道不良反應積分單抗組 入組時348 0.66±0.98入組6個月 305 0.78±0.83入組12個月 285 0.88±0.72雙抗組 入組時 601 0.67±0.87入組6個月 556 0.88±0.86＊＊入組12個月 514 0.92±0.84*

表5 終點事件發生率

2.4 安全性評價 兩組隨訪期間，血常規及肝功能、腎功能無明顯改變，組內及組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。單抗組在隨訪12個月時有兩例出現血小板總數減少，雙抗組在6個月、12個月時共出現4例血小板總數減少，血小板減少均無臨床意義，兩組比較無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

阿司匹林和氯吡格雷是目前臨床應用較為廣泛的抗血小板藥物，然而阿司匹林與氯吡格雷均有消化道的不良反應，表現為惡心嘔吐、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛、反酸燒心甚引起消化性潰瘍及上消化道出血。國外幾項臨床研究(CURE、MATCH和 CHARISMA等)［4］均證實，當阿司匹林與氯吡格雷聯合應用時，消化道出血的危險性會比阿司匹林進一步增加(OR值為7.4)。

阿司匹林引起消化道損傷的機制有二［5］:一是直接作用，表現為阿司匹林口服入胃后，直接作用于黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障;另外在胃內崩解使白三烯等細胞毒性物質釋放增多，進而刺激并損傷胃黏膜。二是間接作用，阿司匹林吸收后進入全身，抑制了環氧化酶(COX)活性，干擾胃十二指腸黏膜產生前列腺素，從而減少胃黏膜血流量，減少黏液和碳酸氫鹽的合成分泌，減少上皮細胞增生，從而破壞胃黏膜。而對于已有消化道黏膜損傷的患者因為阿司匹林抑制了血小板COX活性，減少血栓素A2(TXA2)合成，降低了血小板凝集能力，更容易被誘發消化道出血［6］。

與阿司匹林不同，氯吡格雷通過抑制血小板膜上的ADP受體發揮抗血小板作用，本身并不直接引起消化道損傷。動物實驗證實，血小板減少可導致潰瘍組織血管生長受到抑制并使潰瘍愈合延遲。氯吡格雷可抑制血小板釋放具有促進內皮增生和加速修復潰瘍作用的血管內皮生長因子，其抗血管生長作用可能阻礙已受損消化道黏膜的修復。在酸存在的情況下，這可能會導致一些較輕的胃黏膜損害延遲愈合，甚至加重成為潰瘍和出血［7］。

本研究結果表明在反酸燒心單項癥狀發生率、消化道不良反應總體發生率及積分方面，雙抗組要明顯高于單抗組(P＜0.05)，且在1年隨訪時消化道不良反應總體發生率及積分高于6個月隨訪時，提示長期服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板藥物，消化道不良反應發生率高于單獨服用阿司匹林或氯吡格雷，而且隨著用藥時間的延長，消化道的不良反應發生有增高的趨勢。限于本研究已排除合并消化道疾病病史的冠心病患者，加之隨訪時間僅為1年，尚未觀察到消化性潰瘍、上消化道出血等消化道的嚴重不良反應。但筆者認為，冠心病患者長期口服雙聯抗血小板藥物，廣大醫生和患者都應該加強對消化道不良反應的重視，減少消化道常見不良反應，避免消化道嚴重不良反應的發生。

［1］王貴松，曹靜，周傳敬.《中國介入心臟病雜志》藥物涂層支架臨床應用專家研討會紀要［J］.中國介入心臟病學雜志，2003，11:227－229.

［2］Eisenstein EL，Anstrom KJ，Kong DF，et al.Clopidogrel useand long －term clinical outcomes after drug － eluting stent implantation［J］.JAMA，2007，297:159 －168.

［3］Bhatt DL，Topol EJ.Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone in secondary preventi on and high－risk primary prevention:rationale and design of the Clopidogrel for High Atherot hrombotic Risk and Ischemic Stabilization，Management and Avoidance(CHARISMA)trial［J］.Am Heart J，2004，148:263 －268.

［4］Venerito M，KandulskiA，Malfertheiner P.Dilemma between gastroprotection and cardiovascular prevention［J］.Dtsch Med Wochenschr，2010，135(44):2193－2198.

［5］抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識［J］.中華內科雜志，2009，48(7):607 －611.

［6］曹余生，楊大明.阿司匹林腸溶片致胃腸黏膜損傷42例分析［J］.南通醫學院學報，2002，22(4):441 －442.

［7］抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識［J］.中華內科雜志，2009，48(7):607 －611.