“益元抑瘤湯”顆粒劑的成型工藝研究

譚 瑩， 邱麗穎， 茅海亞， 周奚鐘， 馮 磊*

(1.江南大學藥學院天然藥物研究室，江蘇 無錫214122;2.江南大學無錫醫學院，江蘇 天錫214122;3.無錫市第三人民醫院，江蘇無錫214041)

益元抑瘤湯是無錫市第三人民醫院名中醫在古方驗方基礎上，依據中醫辨證論治的原則，結合多年臨床用藥經驗創制而成的中藥復方湯劑，由黃芪、茯苓、合歡皮、女貞子、靈芝和浙貝母六味中藥材組成。作為醫院制劑，在長期的臨床療效觀察中，發現其可以增強機體免疫力，改善患者生活質量，抑制腫瘤血管新生，阻抑腫瘤細胞轉移，具有良好的抗腫瘤效果，并已申請專利［1］。但因劑型為湯劑，需低溫貯存以保證藥效，影響了藥物便攜性，且保質期短，容易腐敗，患者對藥物的順從性差。前期工作已完成對該制劑的提取、干燥工藝的研究，發現其提取物干粉含水量高、吸濕性較強、易結塊、流動性較差，需加入輔料以改善其物理特性［2］，使所制備的顆粒劑質量更加穩定可靠，便于患者服用，并適用于規模化生產。

1 儀器與材料

DHG—9070電熱恒溫鼓風干燥箱 (上海精宏實驗設備有限公司);AL104型分析天平 (梅特勒-托利多儀器有限公司);“益元抑瘤湯”提取物干粉 (本研究室自制，得率為16.59%);可溶性淀粉、糊精、微晶纖維素、α-乳糖、甘露醇、羧甲基纖維素鈉 (國藥集團化學試劑有限公司);其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 顆粒劑的制備 取不同比例的“益元抑瘤湯”提取物干粉和輔料過80目篩混勻，以80%乙醇為潤濕劑制成軟材，過10目篩制粒，于70℃干燥1 h，整粒即得。

2.2 顆粒劑成型工藝的優化 將常用［3］的可溶性淀粉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉、α-乳糖、糊精、微晶纖維素6種輔料與提取物干粉制成顆粒劑進行篩選，以所得顆粒外觀、成型性 (通過一號篩和不能通過五號篩的占顆粒總重的百分率)、溶化性、水分、流動性 (固定漏斗法測休止角α)和吸濕性 (在相對濕度75%條件下室溫貯存72 h的吸濕率)六項指標為考察因素，發現可溶性淀粉可降低顆粒吸濕性;甘露醇可改善外觀、成型性、流動性和溶化性;α-乳糖可控制水分的量。

將可溶性淀粉、甘露醇和α-乳糖3種輔料兩兩等量混合進行二元輔料篩選，結果見表1。分別以甘露醇和可溶性淀粉、α-乳糖和可溶性淀粉為二元輔料顆粒劑的成型性、流動性和溶化性均較低，出現細顆粒致使其粒度低、休止角偏大、溶化后有白色沉淀，說明可溶性淀粉量過多;但較其特性前者表現較好，表明可溶性淀粉在甘露醇的存在下影響較小，可見甘醇具有優良的成顆粒性;乳糖和淀粉均能有效降低顆粒的吸濕率和含水量。結果表明通過變化三種輔料的用量可獲得成型性、流動性較高，含水量和吸濕性較低的顆粒。

表1 二元輔料配比篩選的顆粒評價結果

將“益元抑瘤湯”干粉與α-乳糖、可溶性淀粉和甘露醇輔料按表2比例混勻，按步驟2.1項進行制粒，并對顆粒的六項指標進行測定，篩選出合適的三元輔料配比，實驗結果見表3。

表2 提取物干粉與三元混合輔料的配比

由表3綜合考察六項指標結果，2號處方顆粒在外觀、成型性、流動性、水分、溶化性和吸濕性檢查項目中最優，因此確定2號處方，即提取物干粉 ∶可溶性淀粉 ∶甘露醇 ∶乳糖=1∶0.1∶1∶0.5，為三元輔料的最優配比。

2.3 成型工藝參數的優化 依據預實驗的結果，采用L9(34)正交實驗設計表，以提取物干粉與三元輔料用量比例、潤濕劑乙醇的體積分數及乙醇用量為因素，各因素確定3個水平 (見表4)，以制得的顆粒的成型性、流動性、水分、吸濕性為考察指標，以粒度最大值，休止角α、含水量、吸濕率最小值作為參照分別進行歸一化，進行綜合評分 (權重系數為0.25∶0.25∶0.25∶0.25)，獲得最佳的成型工藝。正交分析結果見表5和表6。

由表5直觀分析得到最優成型工藝參數為A3B3C3，其中乙醇用量 (C)為13%和14%時成型性未有顯著差異，考慮到工業化生產中節約成本，因此選擇乙醇用量為13%，工藝參數為A3B3C2，即提取物干粉∶輔料 (可溶性淀粉∶甘露醇∶乳糖=0.1∶1∶0.5)為1∶2，乙醇體積分數為90%，乙醇用量為13%。

表3 三元輔料配比篩選的顆粒評價結果

表4 L 9(34)因素水平

2.4 工藝驗證 根據篩選得到的最佳成型工藝參數A3B3C3進行三批次驗證。所得顆粒外觀、粒度、水分、溶化性等均符合《中國藥典》一部有關顆粒劑的相應要求［4］:外觀上顏色一致，顆粒均勻，無結塊、黏糊現象;粒度94.42%(RSD為0.40%)，成型性較高;含水量較低，為0.75%(RSD為5.03%，其提取物干粉含水量為7.76%);休止角 α為29.64°(RSD為1.77%)，流動性好［5］;于相對濕度為75%條件下放置 72 h，吸濕率為12.66% (RSD為1.78%，其提取物干粉吸濕率為30.49%)，吸濕性顯著降低，吸濕曲線見圖1。該成型工藝參數可靠、穩定、重復性好，所得顆粒外觀、成型性和溶化性良好，水分低，流動性好，吸濕性低。

表5 正交分析結果

表6 正交結果方差分析

圖1 吸濕曲線 (相對濕度75%，室溫)

3 討論

由于“益元抑瘤湯”主要有效成分之一為多糖類物質［6-9］，其水提物干粉黏性極大、含水量高、吸濕性強、易結塊［10］，實驗表明添加合適的輔料即可改善。按中國藥典有關顆粒劑的檢查方法［4］。考察六項指標對輔料進行篩選，發現可溶性淀粉、甘露醇和α-乳糖的配比應恰當，任何一種過多或過少均影響最終顆粒的質量，如為控制吸濕性添加的可溶性淀粉過多，會造成制粒過程中細粉量增多，使得顆粒的成型性降低，同時溶化性降低，底部產生白色沉淀;如提高顆粒成型性與流動性的甘露醇添加過多，會導致顆粒吸濕性較高。優化成型工藝后獲得的顆粒成型性較高，水分低，吸濕性低，流動性好，外觀及溶化性均符合《中國藥典》相應要求。

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