達沙替尼治療初發性慢性髓細胞白血病的療效分析

陳榮華 甘思林

1.鄭州人民醫院血液科，河南鄭州 450003；2.鄭州大學第一附屬醫院血液科，河南鄭州 450052

慢性髓細胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)是一種起源于骨髓造血干細胞，以攜帶費城染色體(Ph)、異常造血細胞克隆擴增為特征的骨髓增殖性疾病。CML為血液系統常見的惡性疾病，發病率為1.6/10萬，占成人白血病的15%，男性多于女性，其嚴重影響患者的生活質量，甚至威脅患者的生命[1]。BCR-ABL融合蛋白是CML發病和疾病進展的分子基礎，其具有很強的酪氨酸激酶活性，使一系列信號蛋白發生持續性磷酸化，影響細胞的增殖分化、凋亡及黏附。伊馬替尼是臨床用于一線治療CML的酪氨酸激酶抑制劑，其能夠靶向的抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，從而抑制細胞增殖并誘導其凋亡，已顯示較好的臨床療效；但隨著其在臨床廣泛應用，藥物的不耐受和治療后CML問題逐漸顯現，且部分患者療效欠佳[2]。達沙替尼是第二代酪氨酸激酶抑制劑，其對BCR-ABL蛋白活性的抑制作用顯著強于伊馬替尼，且能夠抑制引起伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變，已被批準用于CML的一線治療[3]，但其用于治療CML的確切療效目前仍不是十分清楚。本研究通過對比分析伊馬替尼和達沙替尼治療初發性CML患者的臨床資料，來探討達沙替尼治療初發性CML的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月—2011年12月我院診治的初發性CML患者26例。根據治療方案的不同，將患者分為達沙替尼組和伊馬替尼組。其中，達沙替尼組14例，男8例，女6例；年齡25～66歲，平均(43.5±6.85)歲。伊馬替尼組12例，男7例，女5例；年齡26～68歲，平均(44.1±7.08)歲。所有患者均經骨髓細胞形態學CML、骨髓細胞遺傳學檢查發現Ph+或其變異體，未接受針對CML的系統治療，在初次確診后1個月入院治療。排除肝腎功能異常、心臟功能異常、對治療藥物過敏的患者。所有患者均簽署書面知情同意書，自主選取治療方案。兩組患者在性別、年齡方面無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 達沙替尼組：口服達沙替尼片100 mg/d，1次/d；治療過程中，根據療效和不良反應情況進行劑量調整或短暫停藥，最高劑量不得超過180 mg/d。伊馬替尼組：口服伊馬替尼片400 mg/d，1次/d；治療過程中，根據療效和不良反應情況進行劑量調整或短暫停藥，最高劑量不得超過800 mg/d?；颊咧委熀?個月未獲得血液學完全緩解(CHR)，6個月未獲得部分細胞遺傳學反應(PCyR)，12個月未獲得完全細胞遺傳學反應(CCyR)，18個月未獲得主要分子學反應(MMR)，未發現嚴重的血液學或其它嚴重不良反應時，可增加藥物劑量。如果治療過程中，出現嚴重的血液學或其它嚴重不良反應，則需減少藥物劑量，甚至停藥。

1.2.2 療效觀察和評價 治療過程中密切觀察患者癥狀、體征以及行為狀態的變化。所有患者分別于治療前，治療后第1個月，以后每3個月行血液學、血液生化、尿液常規、生命體征的檢測；記錄治療過程中不良反應的情況。療效評價包括治療前后骨髓細胞形態學、染色體核型和分子學反應；主要療效參數為CHR 率、CCyR率、PCyR率、MMP率，次要療效參數為達到CCyR時間、CCyR持續時間。比較兩組患者療效參數差異和不良反應情況。

表1 兩組患者療效參數比較比較[n(%)]

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析，數據以(±s)表示。采用的統計學方法為兩隨機樣本的t檢驗和χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效參數比較

兩組患者療效參數比較見表1 達沙替尼組患者CCyR率、MMP率、達到CCyR時間和CCyR持續時間顯著高于伊馬替尼組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者在CHR率和PCyR率方面無顯著性差異(P>0.05)。

本研究患者接受治療直至CML疾病進展、出現嚴重血液學或其它嚴重不良反應、出現不能耐受的不良反應。隨訪截止日期為2013年02月28號，達沙替尼組仍有13例患者繼續服用藥物，劑量100 mg/d；伊馬替尼組仍有10例患者繼續服用藥物，劑量400mg/d。兩組均未出現失訪和死亡的病例。

2.2 兩組患者不良反應情況比較

非血液學不良反應：達沙替尼組患者不良反應發生率為57.1% (8/14)，主要為谷丙轉氨酶升高、低磷血癥、低鉀血癥等，均為1～2級不良反應，未發現因不良反應停藥情況。伊馬替尼組患者不良反應發生率為83.3%(10/12)，主要為低磷血癥、低鎂血癥、低鉀血癥、低鈣血癥和水腫等；1～2級不良反應6例，3～4級4例，1例因不良反應停藥。達沙替尼組患者非血液學不良反應程度、發生率顯著低于伊馬替尼組(P<0.05)。

血液學不良反應：達沙替尼組患者不良反應發生率為50%(7/14)，主要為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等；1～2級不良反應3例，3～4級4例，1例因不良反應停藥。伊馬替尼組患者不良反應發生率為75%(9/12)，主要為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等；1～2級不良反應3例，3～4級不良反應6例，1例因不良反應停藥。達沙替尼組患者血液學不良反應程度、發生率顯著低于伊馬替尼組(P<0.05)。

3 討論

CML是一種惡性克隆性血液系統疾病，其實質為9號染色體上C-ABL原癌基因移位至22號染色體，與22號染色體斷裂點集中區BCR連接，形成BCR-ABL融合基因，該基因編碼的蛋白具有極強的酪氨酸激酶活性，影響細胞的增殖分化、凋亡及黏附，導致CML發生[4]。及時采取有效的治療措施，可以使抑制CML疾病的進展，使患者獲得CHR、CCyR和MMP。作為一種有效抑制BCR-ABL活性的酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼給CML患者帶來了治愈的希望，但此藥物的不良反應較多、耐受性較差、治療后易復發等缺點，影響了該藥物治療CML的療效。因此，尋找一種有效控制和治療CHC的方法亟待解決。

達沙替尼是第二代酪氨酸激酶特異性抑制劑，可以靶向的作用于BCR-ABL基因，抑制BCR-ABL蛋白活性，阻斷BCR-ABL依賴的信號轉導途徑的活化；其次，達沙替尼還能夠抑制引起伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變，甚至可以強力抑制PDGFR、ephrin受體激酶和Src家族激酶，從而達到治療CML的目的[5]，但目前有關達沙替尼治療初發性CML的療效仍不十分清楚。Aguilera等[6]報道稱，84例耐伊馬替尼的CML患者接受達沙替尼治療平均13月后，69例患者的癥狀得到明顯改善，產生完全血液學反應率為93%，總細胞應答率為35%，且治療較為持久。周勵等[7]對37例CML患者接受達沙替尼或伊馬替尼治療研究顯示，達沙替尼患者的MMP率為76%，顯著高于伊馬替尼患者的37%，兩者在CCyP率和疾病無進展生存率方面無明顯差異；而達沙替尼患者達CCyP和MMP的中位時間均明顯短于伊馬替尼患者。本研究發現，達沙替尼組患者CCyR率、MMP率、達到CCyR時間和CCyR持續時間顯著高于伊馬替尼組。與上述研究結果不盡一致，提示達沙替尼治療初發性CML療效優于伊馬替尼，是治療初發性CML患者較理想的選擇。

Kantarjian等[8]報道稱，達沙替尼治療CML發生的非血液學不良反應和血液學不良反應多為1～2級，3～4級不良反應的發生率較低。Kim等[9]研究發現，達沙替尼治療CML患者主要非血液學不良反應為頭痛、腹瀉、發熱、痤瘡和肝功能的改變，而血小板減少、中性粒細胞減少和貧血是血液學最常見的不良反應。本研究發現，達沙替尼組患者主要非血液學不良反應為谷丙轉氨酶升高、低磷血癥、低鉀血癥等，均為1～2級不良反應；主要血液學不良反應為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少，1～2級不良反應3例，3～4級4例。與上述研究結果不盡一致，說明達沙替尼治療初發性CML仍有一定比例的非血液學不良反應和血液學不良反應發生，但其確切的不良反應情況仍需進一步研究。此外，本研究還發現，達沙替尼組患者常見的非血液學和血液學不良反應與伊馬替尼患者相似，但達沙替尼組患者非血液學和血液學不良反應的程度、發生率均顯著低于伊馬替尼組，提示達沙替尼治療初發性CML不良反應輕于伊馬替尼，是一種相對安全治療初發性CML的方法。

由于達沙替尼在我國應用于臨床的時間較短，有關達沙替尼治療初發性CML的長期療效和安全性仍有待于進一步隨訪研究。此外，如何降低達沙替尼治療初發性CML的血液學和非血液學不良反應也是一個亟待解決的問題。

綜上所述，達沙替尼治療初發性CML療效顯著，具有較好的安全性和耐受性，是治療初發性CML較理想的選擇。

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