植入用緩釋氟尿嘧啶治療進展期胃癌安全性及效果觀察

楊 春，李 平，張 偉，王 康

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院胃腸外科，四川成都610072)

胃癌的腹腔化療是術后綜合治療的一種方法，也是殺滅腹腔脫落癌細胞(exfoliated cancer cell，ECC)，防止局部復發主要手段之一。我院2011年8月至2012年2月對進展期胃癌患者實施緩釋5-氟尿嘧啶術中腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)，安全有效，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年8月至2012年2月我科收治的96例患者，術前病理均確診為胃癌，分為治療組和對照組各48例。治療組男32例，女16例;年齡33～82歲，平均56歲;病理類型:高分化腺癌21例，低分化腺癌15例，印戒細胞癌12例;臨床分期:II期23例，III期25例。對照組男30例，女18例;年齡27～76歲，平均53歲;病理類型:高分化腺癌22例，低分化腺癌17例，印戒細胞癌9例;臨床分期:II期28例，III期20例。兩組性別、年齡、病情分期等各方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有入組患者入院后行常規系統檢查，均行胃癌根治術(D2)。治療組:手術完畢后用43℃蒸餾水2000 ml浸泡腹腔5 min吸除，將總量800 mg植入用緩釋5-氟尿嘧啶(商品名:中人氟安，蕪湖中人藥業有限公司生產，規格0.1 g)放置在已經裸化的胃左動脈、肝固有動脈、腹腔干、脾動脈根部、腹主動脈和左腎相鄰處以及胰腺的前面，相當于第7、8、9、11、16 淋巴結所在部位，每一個植藥點劑量100～150 mg，兩個植入點之間的距離大于3 cm，吻合口部位不放置藥物。對照組:使用傳統方法，手術完畢后用43℃蒸餾水2 000 ml+5-氟尿嘧啶2000 mg浸泡腹腔5 min。

1.3 觀察項目 ①術后并發癥:化學性腹膜炎，患者有腹膜刺激癥狀如明顯腹痛、腹脹伴有腹肌緊張、發熱和血白細胞升高等表現;經細菌學證實的切口感染和/或裂開;吻合口漏;腹腔膿腫;術后早期粘連性腸梗阻;盆腔積液。②化療不良反應:嚴重的消化道反應，包括排除其他原因引起的不能忍受的惡心、反復嘔吐、明顯厭食等癥狀;骨髓抑制，外周血白細胞(WBC)＜4.0×109/L，紅細胞(RBC)＜3.5×1012/L，血小板(PLT)＜100×109/L;肝功能異常，包括血膽紅素、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶等指標2項或2項以上異常;腎功能異常，血尿素氮、肌酐1項或2項高于正常。血常規和肝腎功能于手術后每三天復查一次直至出院。

1.4 統計學方法 使用SPSS 11.0軟件包進行統計學處理。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后并發癥發生情況 兩組術后并發癥發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。3例出現傷口感染均為合并糖尿病患者，4例傷口局限性滲出，細菌培養未發現細菌生長，考慮脂肪液化;4例不完全性腸梗阻中治療組1例和對照組3例均為再次手術。

表1 兩組術后并發癥發生情況 (n)

2.2 兩組生化指標、住院天數及不良反應情況 兩組術后ALT、WBC與術前比較均有顯著升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，兩組住院天數差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。所有患者未見明顯消化道反應、骨髓抑制等不良反應，均順利出院。3例患者出現輕度轉氨酶升高，一周后下降至正常。其他患者無腹腔相關并發癥和化療不良反應的發生。

表2 兩組生化指標及住院天數比較

3 討論

3.1 胃癌早期化療的必要性 胃癌患者的主要死亡原因是腫瘤的復發和轉移，資料顯示胃癌治療失敗的病例中高達53%的患者僅有局部復發而無遠處轉移［1，2］。胃癌浸及黏膜下層易出現淋巴結轉移，浸及漿膜后易出現腹腔種植轉移。所以，如何減少胃癌術后腹腔轉移和復發是改善預后的關鍵。臨床治療中雖然通過規范化的根治性手術，切除原發病灶，清掃區域淋巴結，但易存在腫瘤細胞殘留及血液腫瘤細胞微轉移，欲提高患者3年、5年生存率，需術后早期化療殺死外科醫生難以清掃的殘留腫瘤細胞。研究表明在原發腫瘤病灶切除后24 h內殘留癌細胞就會發生動力學改變，呈現加速增值的態勢，1周后即可增長為肉眼可見的腫瘤病灶，因此術后早期化療是殺滅腫瘤細胞最理想的時間。

3.2 IPC的優缺點 近年來，針對胃癌新輔助化療，晚期胃癌化療的研究不斷深入，并取得一定的進展［3，4］。在注重全身綜合治療的同時，IPC得到了越來越多的關注。傳統IPC多采用化療藥物的水溶劑，如氟尿密啶和鉑劑等，結合溫熱灌注的方法，在手術關腹前和手術后1周開始實施，每周一次，共3～4次［5，6］。提高IPC 療效的關鍵在于:早期應用;保持局部較高的藥物濃度而全身不良反應低;維持藥物較長的作用時間。5-氟尿嘧啶的療效有明顯的時間依賴性，即作用時間越長療效越好。氟尿嘧啶等稀釋液進行腹腔溫熱灌洗或置腹腔化療泵術后腹腔滴注化療是目前胃癌術后主要的IPC手段，其優勢在于可以達到較高的局部藥物濃度并且全身不良反應較小。但其缺陷也很明顯:①由于氟尿嘧啶水溶劑在腹腔內有效作用時間太短，僅為6～8 h，一次給藥難以達到滿意的療效。②化療藥物在腹腔內的治療效果與腫瘤大小有很大的相關性，由于化療藥物從表面滲透入腫瘤的深度有限，因此當腫瘤＞0.5 cm時，腹腔化療效果就會受到很大影響［7］。③化療泵的長期放置容易引起感染，而且由于化療泵導管周圍竇道形成等原因會影響藥物擴散，無法起到腹腔化療的作用。如何有效地提高化療藥物的作用時間就成為IPC研究的一個新熱點。

3.3 植入用緩釋氟尿嘧啶的優點和方法 近年來一種新型的植入用緩釋氟尿嘧啶制劑得到重視［8～10］。植入用緩釋氟尿嘧啶為氟尿嘧啶的固體緩釋植入劑，其氟尿嘧啶的緩慢釋放可持續15天以上，可以在術中第一時間、方便地將藥物給到任一可能有腫瘤細胞殘留的部位，能夠在給藥區域較長時間穩定維持較高的藥物濃度，有利于殺死手術中沒有切除的亞臨床病灶、微小轉移灶以及腹腔內的游離癌細胞。植入用緩釋氟尿嘧啶具有緩釋和靶點的雙重特性，對于肉眼可見病灶可以用植入針將藥物直接植入到腫瘤內部，其在腫瘤內有效藥物濃度擴散半徑約為3～6 cm，是一種理想的局部化療制劑。其優點在于:釋藥期長達240 h，作用持久。經靶位植入后，局部組織濃度高，藥物濃度對作用時間之積分AUC是外周血的數十到近千倍，故可大大提高療效，減輕全身不良反應。一次性完成植入，操作簡單，患者易于接受。組織內擴散能力強，擴散半徑達3～6 cm，提高了藥物的接觸面積。腹腔相關并發癥少，安全性好。

在術中植入氟尿嘧啶植入劑方法上，我們采用點播、散播和點播散播相結合的方式，旨在使藥物有效的接觸可能殘留癌細胞的部位。對于有淋巴結腫大的鄰近有浸潤的組織、腹膜，在清掃后，在其部位點播植入;對于無淋巴結腫大，已浸潤漿膜層，以散播植入;吻合口是復發的重要部位，以散播為主;本組織吻合口附近散播48例，均未出現吻合口漏和吻合口出血等并發癥。同時我們注意在吻合口及裸化的血管附近散播的濃度控制在50 mg，并保持距離它們3 cm，進展期胃癌根治切除淋巴結后，在易轉移區域淋巴結部位如胃左、右動脈，胃網膜左右動脈根部，胰體尾上下，行點播植入，肝右葉表面，瘤床進行散播植入。全組48例胃癌第26組淋巴結均未清掃，15例行腹主動旁植入。

本研究通過對48例進展期胃癌患者，實施術中植入緩釋氟尿嘧啶進行IPC，具有早期大劑量、高濃度化療藥物的沖擊作用，還可以維持相對較長的藥物作用時間。結果顯示，對于中晚期患者，該方法有明顯的療效，且具有良好的耐受性，并初步觀察手術后的腹腔相關并發癥和化療不良反應的發生情況，表明手術中使用緩釋氟尿嘧啶進行IPC是一種簡單、安全的化療方法，但由于病例數較少、隨訪時間短，其安全性評估和治療效果評價，有待進一步探討和深入研究。

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