精神創傷后應激障礙的神經遞質水平相關性

樊 鍵 張桂青

創傷后應激障礙(PTSD)是個體面臨異常強烈的精神應激后延遲性發生的一類臨床癥狀嚴重、極大損害精神健康的應激相關障礙[1]。創傷或者長期應激源可以引起神經解剖結構和神經網絡的功能改變[2]。在其發病演變過程中,交感神經系統(SNS)或兒茶酚胺(CA)系統、下丘腦-垂體 -腎上腺(HPA)軸和 5-羥色胺(5-HT)系統在情緒調節、應激反應、覺醒中起著重要的作用[3-4]。但其發病機制目前尚不十分清楚,目前認為其神經內分泌及免疫的改變是其他器官改變的先導和基礎,本研究旨在對經歷創傷事件本人及家屬發生與未發生 PTSD者 ,進行單胺類神經遞質的指標監測,同時探討其與 PTSD的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象 收集病例及對照組均為來自 2011年 1月-2012年 7月期間在石河子大學醫學院第一附屬醫院(康復心理科,急診外科,神經外科,燒傷科,骨科)經歷創傷事件的本人及家屬(因本次研究課題涉及測定相關人群的神經遞質和免疫學指標,為避免軀體狀況干擾,故有軀體疾病及軀體損傷者均予以排除,納入的樣本均為被毆打,強奸 ,創傷現場目擊者,車禍幸存者,突發意外事故亡故的患者家屬),均未經精神科藥物治療,實驗組與對照組經歷創傷事件后持續時間＞1個月。

1.1.1 入組標準 PTSD組:①符合美國精神障礙診斷與統計手冊第 4版 (DSM-Ⅳ )中的 PTSD診斷標準[5];創傷后應激障礙問卷(PTSD Checklist-Civilian Version,PCL-C)17個條目中,每個條目在 3分(即中度)及以上,才確定存在此條癥狀并計入總分。量表總得分≥50分并經 2名主任醫師結合臨床評定才能納入實驗組;②年齡在 18歲以上,性別不限;③意識清楚且愿意接受各類問卷、量表調查者;④至少半年內未用過免疫抑制劑及免疫增強劑;⑤過去半年沒有接受過精神鎮靜類藥物治療;⑥無酒精和藥物濫用史;⑦創傷事件前無明顯軀體疾病異常;⑧受試者本人知情同意。對照組(非PTSD預恢復者):符合除①以外的入組標準,經歷精神創傷事件本人及家屬未發生 PTSD且 PCL-C＜12分(17個條目中,每個條目在 3分(即中度)及以上 ,才確定存在此條癥狀并計入總分)并結合臨床確定為預恢復者作為對照組。符合上述標準的創傷后應激障礙患者 (PTSD)15例,男 4例 ,女 11例,年齡 24～ 60歲 ,平均 (43.1± 10.2)歲 ,病程 2個月 ～ 3年 ,受教育程度:小學及以下 6人 ,中學 3人,中專及以上 6人;婚姻狀況:未婚 1人,已婚 8人,喪偶 6人。同期以取得知情同意的經歷精神創傷事件非 PTSD者且達到納入對照組標準 15例,男 11例 ,女 4例 ,年齡 24～ 67歲 ,平均 (38.8± 12.1)歲 ,受教育程度:小學及以下 3人,中學 5人,中專及以上 7人;婚姻狀況:未婚 3人,已婚 11人 ,喪偶 1人。兩組在各項社會人口學特征上的差異除性別有顯著性外,年齡、受教育程度、婚姻均無統計學意義,

1.1.2 排除標準 ①嚴重心、腦、肝、腎疾病及其他嚴重的軀體疾病,營養不良、肥胖者;②內分泌系統、免疫系統疾病、神經系統疾病,急、慢性感染者;其它精神疾病和精神發育遲滯;③懷孕、哺乳婦女及月經期女性;④有長期飲酒或藥物依賴史;⑤既往有 PTSD和重性抑郁癥者。

1.2 方法 以創傷后應激障礙問卷(PCL-C)評估患者病情的嚴重程度。該問卷是根據美國精神障礙診斷與統計手冊第4版(DSM-IV)關于 PTSD癥狀的標準而制定的,用于PTSD癥狀的評定。共 17個條目,用來評定再體驗、麻木和回避、過度喚起 3個癥狀群。問卷采用/1=沒有發生;2=輕度;3=中度;4=重度;5=極重度的 5級評分。每個條目在 3分(即中度)及以上,才確定存在此條癥狀并計入總分。量表的一致性系數為 0.188～ 0.194。重測信度為 0.183～ 0.188。與 SCL-90的焦慮、抑郁和恐怖因子的相關性在 0.173以上,與DSM-IV的診斷符合率在 90% 以上[6]。

1.3 血漿單胺類神經遞質的測定 抽取受試者肘靜脈血3ml。采血時間為早晨 8:00～ 9:00之間,且女性處于非月經期。血標本在自然狀態下放置 30min后離心處理(2500r/min,10min),分離出血清分裝,置于-70℃冰箱內凍存,待所有標本分 2次收集完畢后,先后一次性測試(本研究課題實際納入72例樣本,包括 PTSD患者和非 PTSD者 ,每個生物學測定指標需用 48孔試劑盒 2個(每個試劑盒只能同時測定 40個樣本,故所有標本分 2次收集完畢后 ,先后一次性測試)。采用上海西唐生物科技有限公司提供的酶聯吸附反應試劑盒采用雙抗體夾心 ABC-ELISA法檢測血漿單胺類神經遞質(包括去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺)水平。測試材料、測試方法及具體操作均由上海西唐生物科技有限公司完成。其中 15例PTSD患者和 15名對照者完成了上述神經遞質水平測定,去甲腎上腺素與多巴胺濃度單位(pg/ml)及 5-羥色胺濃度單位(ng/ml)。

1.4 統計處理 采用 SSPS17.0統計軟件進行數據處理,計量資料采用(±s)描述,兩組間比較采用包括兩獨立樣本 t檢驗和不符合正態分布的兩獨立樣本的非參數秩和檢驗,計數資料采用頻數 (百分數 )描述,組間比較采用檢驗(Fisher的確切概率檢驗)。相關分析包括符合正態分布資料的采用Pearson相關分析與不符合正態分布資料的采用 Spearman相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

實驗組(PTSD組)與對照組為小樣本,兩組結果對照前需做正態性檢驗,結果顯示,兩組的去甲腎上腺素與 5-羥色胺的測定值均同時呈正態性分布(P＞0.05);而兩組多巴胺的測定值均不同時呈正態性分布 ,見表 1。

2.1 兩組血漿單胺類神經遞質水平的比較 由于實驗組(PTSD組)與對照組兩組做正態性檢驗,結果顯示兩組的去甲腎上腺素與 5-羥色胺的測定值均同時呈正態性分布且方差齊性(levene檢驗)包括(去甲腎上腺素 F=0.959,P=0.336;5-羥色胺 F=0.066,P=0.798),故該研究中,將創傷后應激障礙患者與對照人群中的血漿單胺類神經遞質水平(包括去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺)濃度進行兩獨立樣本 t檢驗,結果用 (±s)表示。結果顯示:①創傷后應激障礙患者組的血漿去甲腎上腺素水平較對照組差異無統計學意義(t=0.518,P=0.608);②創傷后應激障礙患者組的血漿 5-羥色胺水平較對照組差異無統計學意義(t=0.199,P=0.844),見表 2;③而多巴胺組不滿足其兩獨立樣本 t檢驗的正態分布要求,故改用非參數的秩和檢驗,結果顯示:PTSD組與對照組 Z檢驗統計量為 Z=0.249,確切概率檢驗的 P值為 0.803(雙側)。故兩組人群多巴胺測定值分布無顯著性差異 ,見表 3。

表1 PTSD組與對照組的正態性檢驗

表2 PTSD組與對照組的去甲腎上腺素、5-羥色胺比較(±s)

表2 PTSD組與對照組的去甲腎上腺素、5-羥色胺比較(±s)

?

表3 PTSD組與對照組的多巴胺比較(n=15)

2.2 PTSD組血漿單胺類神經遞質水平與 PCL-C得分的相關性比較 因 PTSD組去甲腎上腺素、5-羥色胺的測定值與 PCL-C分值均同時呈正態性分布,可用 Pearson相關分析,結果顯示:去甲腎上腺素與 PCL得分的相關系數 r=-0.307,P=0.266(雙側);而 5-羥色胺與 PCL得分的相關系數 r=-0.577,P=0.577(雙側)。故上述兩組均無明顯相關。因 PTSD組多巴胺的測定值與 PCL-C分值均不同時呈正態性分布,故用 Spearson相關分析,結果顯示:多巴胺與 PCL得分的相關系數 rP=0.156,P=0.266(雙側)兩者無明顯相關。

3 討 論

本研究顯示,PTSD組和對照組在其神經內分泌方面,單胺類遞質(5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺)兩組比較無顯著性差異。這與以往大多數研究結果不同。有研究[7]報告了69個社區 PTSD的尿 CA水平 ,顯著高于與創傷非 PTSD組和非創傷對照組。且 PT SD癥狀與高 CA正相關。在非刺激條件下,Hamner等[8]發現部分 PTSD患者的血漿 DA水平升高。Stein D J等[9]認為腦內 5-HT系統與 PTSD的治療同樣相關。5-HT再攝取抑制劑通過增加血清素能的活性,阻滯了 5-HT轉運體,對 PTSD的治療也有部分療效。還有研究認為,PTSD組的血漿 NE及其代謝產物 3-甲氧基 4-羥基苯乙二醇(M HPG)與健康對照組之間比較沒有一致的結果[10-11]。

可以說研究結果多趨向于 PTSD患者的單胺類遞質要顯著高于對照,不管是創傷非 PTSD組還是健康對照組;從創傷后應激障礙的臨床癥狀學來看,患者出現“重復體驗”是PTSD的特征性癥狀?！伴W回”(Flashback)是重復體驗最常見的表現方式[12]?；颊咴诓粩嗟摹伴W回”中持續性焦慮、恐懼,并出現高警覺癥狀。這些表現恰好可從神經內分泌研究中尋根得到相應的理論支持。 Haqeman等[13]發現,兒茶酚胺介導了應激后精神、神經的異常過程;5-羥色胺參與了神經系統對于精神行為的抑制過程,5-羥色胺異?？烧T發持續恐懼、易激惹及興奮好斗等;多巴胺可提高注意的分配,促進杏仁核對威脅的感知,并作用于邊緣系統,誘導“犒賞”效應,增加PTSD發生率[14]。

但本研究結果并未給予相應臨床癥狀理論支持,考慮其結果受多方面因素影響所致。樣本量有限,雖然創傷后應激障礙發病率低(創傷事件的 8%),但一定的樣本量盡可能減少抽樣誤差,會得到更準確的結果;人口學資料中,兩組性別有顯著差異,會對后面檢驗比較有一定影響。而樣本中兩組的性別構成在常態中較普遍見到,即創傷事件后 PTSD組女性要遠大于男性的人數,相反創傷事件后非 PTSD組易恢復的人群,男性要遠大于女性。這與我們以往 PTSD研究中的創傷人口學調查資料相一致;創傷事件后人群的的內分泌情況受軀體及精神狀況及共病率高等影響因素較大,以及樣本的采集時間,測定方法和材料,創傷事件的種類和持續時間均會影響后期測定結果,故本研究和以往研究很難有一致性結果極有可能。

本研究 PTSD組 3個生物學指標測定因子與 PCL-C得分的相關性顯示均不存在相關關系,而與以往研究有出入。如患有 PTSD的退伍軍人與未患 PTSD的退伍軍人相比,尿液、腦脊液中 NE的水平明顯升高,并且升高的程度與臨床PTSD評分量表 CAPS成正比[15]。有研究[7]報告了 69個社區PTSD的尿 CA水平,PTSD癥狀與高 CA正相關?？紤]與測試量表及測定方法及樣本量等因素有關。

未來研究方向:本研究雖考慮到排除軀體疾病而鎖定在精神創傷范圍,但在今后的研究中應細化相關環節,如擴大樣本量,界定創傷應激源的種類屬別(如性質相同相似的急慢性PTSD分類等),擴大橫向對照(PTSD與創傷非 PTSD與健康對照),檢出共病影響因素,可測定相關人群腦脊液的生化指標排除代謝外周干擾因素,可獲得更為有效的研究成果及價值。

[1]李凌江.創傷后應激障礙防治指南 [M].北京:人民衛生出版社.2010:1-5

[2]O’Donnell T,Hegadoren K M,Coupland N C.Noradrenergic mechanisms in the pathophysiology of post- traumatic stress disorder[J].Neuropsychobiology,2004,50:273-283

[3]李凌江,李則宣.精神應激的生物學致病機制研究-II:神經內分泌機制 [J].中國行為醫學科學,2005,14(1):97-98

[4]張錦黎,陳樹林,李凌江.延遲性創傷后應激障礙的流行病學特征及相關因素 [J].中國行為醫學科學,2005,14(3):275-277

[5]American Psychiatric Association.Diag nostic and statistic manual of mentaldisorders[M].4th ed. Washington DC: American Psychiatric Association,1994:424-429

[6]陳樹林,高雪屏,李凌江,等.PT SD癥狀自評量表的信效度初步評價[J].中國心理衛生雜志,2005,19(6):373-376

[7]Elizabeth A Y, NaomiB. Cortisol and catecholamines in Posttraumatic Stress Disorder:An epidemiologic community study[J].Archives of General Psychiatry,2004,61:394-401

[8]HamnerM B,Diamond B I.Elevated plasmadopaminein posttraumatic stress disorder: A preliminary report[J]. Biol Psychiatry,1993,33(4):304-305

[9]Stein D J,Ipser J C,Seedat S.Pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder(PTSD)[J].Drugs Today(Barc),2006,42(12):803-809

[10]Soutbwick S M,Paig e S,Morgan C A,et al.Neurotransmitter alterations in PT SD catecholamines and serotonin[J].Seminars in Clinical Neuropsychiatry,1999,4:242-248

[11]Liberzon I,Abelson J L,Flagel S B,et al.Neuroendocrine and psychophysiologic responses in PT SD: A symptom provocation study[J].Neuropsychoppharmacolgy,1999,21:40-50

[12]David H,Barlow.心理障礙臨床手冊 [M].3版.劉興華,黃崢,徐凱文,等譯.北京:中國輕工業出版社,2004:121-122

[13]Haqeman I,Andersen H S,Jorqensen M B.Post-traumatic stress disorder:A review of psychobiology and pharmacotherapy[J].Acta Psychiatr Scand,2001,104:411-422

[14]李則宣,李凌江.創傷后應激障礙的生物學機制研究 [J].中華精神科雜志,2003,36(4):254-255

[15]Yehuda R,Southwick S,Giller E L,et al.Urinary catecholamine excretion and sev erity of PT SD symptoms in Vietnam combat v eterans[J].J Nerv Ment Dis,1992,180(5):321-325