急性白血病老年患者血清降鈣素原IL-12和IL-18的表達及意義

楊海平 胡 萌 王 娜 朱冰柯 張艷芝 (河南科技大學第一附屬醫院血液內科，河南 洛陽 471003)

白血病老年患者由于化療粒細胞缺乏、免疫功能低下，常引起發熱。但是常缺乏發熱的癥狀體征和病原學證據，給臨床抗感染治療帶來一定難度，超廣譜抗生素應用可能造成醫療資源的浪費和機會性感染，因此尋找一個敏感性和特異性較高的標志物來判斷感染的嚴重程度，指導抗生素選擇尤為重要。降鈣素原(PCT)是無激素活性的降鈣素前肽物質，白細胞介素(IL)-12和IL-18是重要的促炎物質〔1，2〕。本研究通過檢測急性白血病老年患者血清中PCT、IL-12和IL-18的水平，探討其在發熱中的表達及意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年1月1日至2012年6月30日在鄭州大學附屬腫瘤醫院血液科和河南科技大學第一附屬醫院血液科收治的急性白血病老年患者89例為觀察組，急性淋巴細胞白血病40例，急性髓系白血病49例，男45例，女44例，中位年齡67歲。選取50例體檢證實健康老年人血清標本60例作為對照組，其中男30例，女30例，中位年齡66歲。

1.2 治療方法 觀察組給予誘導緩解化療和鞏固強化治療，化療方案包括 DA、TAE、MEA、HyperCVAD、大劑量阿糖胞苷、CAM等。化療后隔日檢測血常規，當外周血白細胞＜1.0×109/L后入住層流病房，體溫超過38℃采集外周血樣行血培養，給予廣譜抗生素治療和粒細胞集落刺激因子應用，3 d后再次采集標本檢測上述指標，分析臨床癥狀、體征、相關檢測結果。將所有患者分為3組:粒細胞缺乏發熱組;粒細胞缺乏無發熱組;無粒細胞缺乏無發熱組。

1.3 標本留取、保存和檢測 患者在確診后按無菌要求留取4 ml靜脈血，室溫下自然靜置1 h后離心15 min，分離血清1.5～2.0 ml置入微量離心管中，-20℃保存，用于蛋白檢測。PCT檢測采用微量雙夾心免疫發光法(德國Diagnostica公司)定量檢測，IL-12和IL-18的檢測應用酶聯免疫吸附法。

1.4 統計學方法 使用SAS6.12軟件，采用t檢驗和方差分析，并進行相關性分析。

2 結果

2.1 兩組血清中PCT、IL-12和IL-18表達量比較 觀察組血清中PCT、IL-12和IL-18的表達明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 觀察組不同臨床特征患者血清中PCT、IL-12和IL-18表達量比較 無粒細胞缺乏無發熱組、粒細胞缺乏無發熱組、粒細胞缺乏發熱組患者血清中PCT、IL-12和IL-18的表達依次升高(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組血清中PCT、IL-12和IL-18的表達(ng/ml，±s)

表1 兩組血清中PCT、IL-12和IL-18的表達(ng/ml，±s)

組別 n PCT t值 P值 IL-12 t值 P值 IL-18 t值 P值觀察組 89 5.25±1.32 13.83 ＜0.000 1 76.59±8.79 9.78 0.014 1 120.25±35.18 15.97 ＜0.000 1對照組50 0.67±0.13 39.87±8.81 46.61±13.38

表2 觀察組不同臨床特征患者血清中PCT、IL-12和IL-18表達量的比較(±s)

表2 觀察組不同臨床特征患者血清中PCT、IL-12和IL-18表達量的比較(±s)

組別 n PCT F值 P值 IL-12 F值 P值 IL-18 F值 P值12 0 142.73±33.45 11.43 0.000 1粒細胞缺乏無發熱組 35 5.22±1.25 77.22±20.21 121.22±24.53無粒細胞缺乏無發熱組粒細胞缺乏發熱組 24 6.87±1.23 7.78 0.024 8 98.27±13.35 9.50 0.0 30 4.08±1.36 57.76±11.33 87.57±14.35

2.3 觀察組血清中PCT、IL-12和IL-18表達關系 觀察組患者血清中 PCT和 IL-12(r=0.44，P＜0.05)、PCT和 IL-18(r=0.46，P＜0.05)、IL-12和 IL-18(r=0.40，P＜0.05)的表達均呈正相關。

3 討論

白血病患者發熱是因為腫瘤本身還是感染致發熱是一個挑戰性的問題，但找出其潛在發熱原因是極其關鍵的，因為后續治療是完全不同的甚至是相互排斥的。老年患者常伴有退行性病變，且免疫力差，對老年人發熱原因的鑒別更為重要。近來有研究顯示PCT對鑒別可能有一定價值〔3〕。PCT是一種多肽成分，在體內經內切酶作用轉變為降鈣素而發揮多種生物學功能，含116個氨基酸的糖蛋白，在全身多個組織亦有生成，在粒細胞及外周血單個核細胞中均可表達〔3〕。PCT的半衰期為20～24 h，在體內穩定性好。在正常及健康的個體中，PCT經一系列的酶催化作用最后水解形成CT，故其血清PCT的濃度極低〔4〕。內毒素是誘導PCT產生的主要原因。PCT升高，經治療后PCT濃度快速下降至正常范圍的患者，其臨床癥狀明顯改善;PCT濃度下降不迅速或仍在病理水平的患者，病情危急。在局部、病毒感染、慢性非特異性炎癥等患者的血清PCT濃度不增加或輕微增加，決定了PCT的高度特異性。PCT濃度和疾病嚴重程度呈正相關，并隨著病情的發展而變化，因而PCT又可作為判斷病情與預后以及療效觀察的可靠指標。

IL-12和IL-18是重要的促炎介質，可由單核巨噬系統的細胞產生，對機體的免疫系統的調節和炎性因子的瀑布效應有重要的啟動作用〔5，6〕。

本實驗提示白血病患者PCT、IL-12和IL-18的過表達對疾病進展有促進作用。而且PCT、IL-12和IL-18的表達對判斷病變的進展有重要作用。三者可能具有協同作用，也提示三者可能是免疫介導和炎性通路中的不同蛋白。PCT是在病變中升高的最早的蛋白之一，其高表達后可以促進炎癥細胞的活化，如多核白細胞的聚集和激活，釋放炎癥介質，增強嗜中性粒細胞及單核細胞的黏附作用，誘導IL-12和IL-18等其他細胞因子的產生。白血病患者PCT、IL-12和IL-18是較早并可靠地預示急性白血病患者發熱原因和感染的嚴重程度的指標〔7〕，PCT、IL-12和IL-18的升高程度與感染程度有良好的相關性，能有效地鑒別白血病患者的發熱病因，提高了臨床診斷的準確性，指導抗感染治療，因此可作為臨床上的檢測常規，在預測疾病的預后、指導治療及抗生素的選擇方面是一個有前途的指標。PCT、IL-12和IL-18作為一種新的、具有創新意義的指標，不同于傳統炎癥指標(包括體溫、白細胞和C反應蛋白等)，且檢測迅速、便捷，對鑒別危重患者感染具有較高的敏感性和特異性。

1 陸益龍，巴 榮，朱 彥.急性白血病患者白細胞介素12及γ干擾素表達變化的研究〔J〕.臨床內科雜志，2004;13(4):57-8.

2 張魯勤，姜 巖，郭玉琳，等.白血病患者血漿白細胞介素18的水平及其臨床意義〔J〕.中國實驗血液學雜志，2003;19(5):106-7.

3 周 凡，王吉剛，劉彥琴，等.血清降鈣素原在惡性血液病感染中的變化及臨床意義〔J〕.中國誤診學雜志，2007;7(8):1709-10.

4 陳躍瑜，李 明，吳英松.降鈣素原的臨床診斷價值〔J〕.中國現代實用醫學雜志，2006;5(6):36-8.

5 鞏國亭，管洪在，郭小芳，等.急性淋巴細胞性白血病患者血清IL-12、IFN-γ及 LDH測定的臨床意義〔J〕.山東醫藥，2007;47(4):5-6.

6 王俊祥，王金鎧，呂鴻雁，等.急性髓系白血病患者血清IL-12、IFN-γ、VEGF檢測的意義〔J〕.天津醫藥，2004;24(5):25-6.

7 李 杰，康麗花，邵明柏.慢性粒細胞白血病患者血清IL-18水平測定〔J〕.吉林醫學，2007;30(1):60-2.