低白蛋白血癥與肝硬化早期腹水的關系研究

聶 鑫，賀 勇，楊正兵，張國福，李貴星＊，周汶靜，胡科妍

（1．四川大學華西醫院 實驗醫學科，四川 成都610041；2．四川大學華西醫院 消化內科）

腹水（ascites）是肝硬化患者最常見的并發癥，50%的肝硬化患者在10年內出現腹水［1］。肝硬化患者出現腹水預后很差，歐洲腹水治療導則［2］中明確提出肝硬化伴腹水需要考慮肝移植，而其它的治療方法效果均不理想。肝硬化腹水的發病機制至今尚不清楚，解釋腹水發生主要有三大學說，即“充盈灌注不足學說”、“泛溢學說”和“內臟血管擴張學說”，三種學說均沒有完全闡明腹水的發生機制，而血清白蛋白在腹水發生中的作用一直有爭論［3，4］。本文通過對早期肝硬化腹水和無腹水患者進行對比分析，探討低白蛋白血癥與肝硬化早期腹水的關系，為預防和治療早期腹水提供理論指導。

1 資料與方法

1．1 研究對象 為確保研究對象腹水形成處于早期階段，納入對象選擇為我院2008年1月至2010年10月初次就診并且未經治療的肝硬化患者118例。肝硬化診斷依據中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組推薦的診斷標準［5，6］，因肝硬化或肝硬化腹水在外院治療過或出院后再次入院的患者不納入本研究，排除張力性腹水和自發性腹膜炎患者，并根據病史、X－線、ECG、超聲心動圖和實驗室檢查排除有原發性心臟病、原發性腎病、胸腹部腫瘤、肺結核及嚴重感染者。肝硬化腹水以B超檢查為準，經B超檢查，研究對象中有腹水患者38例（病理組），無腹水患者80例（對照組）。

1．2 研究方法 經檢查和評估符合納入標準的肝硬化患者，治療前臥位空腹采集4管靜脈血，分別為無抗凝劑管、肝素鈉抗凝管、枸櫞酸鈉抗凝管和EDTA抗凝管，并測定患者臥位血壓和心率，收集患者24小時尿液。

1．3 實驗室指標分析方法 無抗凝劑管以3000r／min離心15min，血清用于肝功能（［指標包括總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、谷氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）］、腎 功 能 ［指 標 包 括 尿 素 （BU）、肌 酐（CREA）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cys C）］、電解質［包括鈉（NA）、鉀（K）、氯（Cl）］分析；肝素鈉抗凝管以3000r／min離心10min，血漿用于血氨（Ammon）指標分析；枸櫞酸鈉抗凝管經混勻后用于血液學指標［包括血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、白細胞（WBC）］分析；EDTA抗凝管以3000r／min離心10 min，血漿用于凝血酶原時間（PT）和纖維蛋白原（Fb）分析。4℃低溫分離血清0．5ml，并迅速保存于－20℃用于一氧化氮（NO）和醛固酮（ALD）分析。肝功能、腎功能及電解質指標采用瑞士Roche Modular－P800全自動生化分析儀和配套試劑分析；NO由中國南京建成生物有限公司提供的試劑進行分析；Ammon采用美國Johnson VITROS－250干化學分析儀和配套試劑分析；PT采用日本Sysmex CA－7000全自動血凝分析儀及德國Dade Behring公司試劑分析；血液學指標采用日本Sysmex XE 2100全自動血液分析儀和配套試劑分析；ALD采用放射免疫分析方法分析。本實驗室通過美國病理學家協會（CAP）實驗室認可，所有分析指標均通過美國病理學家協會的能力驗證（PT）。

1．4 統計學處理 采用SPSS13．0統計軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差（ˉx±SD）表示，組間比較采用成組資料的t檢驗，計數資料分析采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 一般資料 118例符合研究目的肝硬化患者，經B超檢查有腹水38例，無腹水80例，肝硬化住院患者腹水發生率為32．2%。病例組和對照組其它資料見表1。

表1 病例組和對照組一般資料比較

表1結果顯示：兩組的年齡和性別比例沒有差異（P＞0．05）。肝硬化病因比較有差異（χ2＝11．24，P＜0．05），病例組以酒精性肝硬化為主（50．0%），而無腹水組以乙肝肝硬化為主（60．0%）。兩組的child－pugh分級比較有差異（χ2＝6．81，P＜0．05），病例組以C級為主（65．8%），而對照組以B級為主（48．8%）。

2．2 病例組和對照組生化指標比較 按實驗室標準化操作程序分析兩組的生化指標，結果見表2。

表2 病例組（n＝38）和對照組（n＝80）生化指標結果

表2結果顯示：病例組血清ALB為27．7±5．9 g／L，低于對照組的30．2±6．1g／L（t＝2．201，P＜0．05），ALP和 GGT結果分別為167±147U／L和131±173U／L，高于無腹水組的119±80U／L、76±93U／L（t值分別為2．092和2．074，P＜0．05），其它肝功能指標、電解質、腎功能和血氨在兩組間比較差異無統計學意義（P＞0．05）。

2．3 病例組和對照組血液學和血凝學指標比較按實驗室標準化操作程序分析兩組的血液學和血凝學指標，結果見表3。

表3 病例組（n＝38）和對照組（n＝80）血液學和血凝學指標

表3結果顯示：兩組的血液學和血凝學指標比較差異均無統計學意義（P＞0．05）。

2．4 病例組和對照組血液動力學指標比較 兩組患者的血液動力學指標比較結果見表4。

表4 病例組（n＝38）和對照組（n＝80）血液動力學指標

表4結果顯示：病例組24小時尿量為1185±599ml，低于對照組的1473±812ml（t＝2．013，P＜0．05），而血壓和心率在兩組間比較差異無統計學意義（P＞0．05）。

2．5 病例組和對照組NO和ALD水平比較兩組患者NO和ALD水平比較見表5。

表5 病例組（n＝38）和對照組（n＝80）NO和ALD 水平

表5結果顯示：病例組ALD為18．74±14．18 ng／dl，高于對照組的10．99±7．17ng／dl（t＝2．224，P＜0．05），而NO在兩組間比較差異無統計學意義（P＞0．05）。

3 討論

肝硬化患者有多種并發癥，包括腹水、肝性腦病、消化道出血、自發性腹膜炎和肝腎綜合征等［1］。肝硬化患者出現腹水是慢性肝疾病發展過程中的一個重要標志，腹水的產生表明有更多的并發癥（如難治性腹水、自發性腹膜炎、肝腎綜合征）隨之發生，并預示患者有較差的生存率［7］。肝硬化腹水的發生機制并不完全清楚，目前關于肝硬化腹水形成機制主要有三大學說［3］，即“充盈灌注不足學說”、“泛溢學說”和“內臟血管擴張學說”。即使大多數研究者均認同的“內臟血管擴張學說”也不能完全解釋清楚腹水發生的機制，因此，由于機制不清楚導致腹水治療的效果不理想，唯一有效的方法是肝移植。隨著肝硬化發病率上升，探討腹水的早期形成機制，從而有效預防和治療腹水顯得尤為重要。

在本研究中，我們選擇早期肝硬化患者進行分析。肝硬化病因和肝硬化程度分析發現酒精性肝炎和乙肝病毒感染是引發肝硬化的主要因素，而酒精性肝硬化比乙肝性肝硬化更容易引起腹水產生（50．0%vs 34．2%），并且肝硬化的分級越高，其腹水發生率越高。對兩組患者的實驗室指標進行分析，發現病例組血清 ALB水平為27．7±5．9g／L，明顯低于對照組的30．2±6．1g／L（t＝2．201，P＜0．05），ALP和GGT結果分別為167±147U／L和131±173U／L，高于無腹水組的119±80U／L、76±93 U／L（t值分別為2．092和2．074，P＜0．05），其它肝功能指標、腎功能、血氨、電解質、血清學和血凝指標在兩組間比較差異無統計學意義（P＞0．05）。實驗結果表明肝硬化患者由于其合成功能降低，導致ALB合成減少，從而使血液的膠體滲透壓降低，在門靜脈高壓的協同下，內臟淋巴液產生大于吸收，導致腹水的產生。研究結果說明低白蛋白血癥在肝硬化早期腹水發生過程中發揮了關鍵性的作用，因此，及時早期給予肝硬化患者輸注白蛋白，對于阻止和治療早期腹水可能有顯著的療效，這一點需要進一步的研究。同時，病例組ALP和GGT升高，其原因可能是病例組中酒精性肝硬化比例高于對照組的結果，因為酒精性肝炎患者一直有ALP和GGT升高的現象。另外，本研究結果發現病例組和對照組的電解質無差異（P＞0．05），并且其水平均在正常參考范圍之內，表明此時患者并沒有電解質紊亂的表現。因此，可以認為早期腹水形成和鈉水潴留沒有關系。據此，我們認為英國腹水治療導則［4］中提出的“鈉水潴留導致腹水形成”的觀點并不完全正確（至少在腹水形成的早期無關，可能和中期腹水形成有關），也不認同該導則中提出的肝硬化患者血清白蛋白水平和腹水形成無關的觀點。

“內臟血管擴張學說”認為：肝硬化患者由于NO的產生過度引起內臟血管擴張，從而引起有效血容量的減少，心輸出量降低，激活腎素－血管緊張素－醛固酮系統，同時刺激交感神經系統興奮以及抗利尿激素釋放，引起鈉水潴留，在門脈高壓的協同作用下，導致腹水產生［8］。本研究結果表明：兩組患者血清NO水平差異無統計學意義（P＞0．05），而兩組的結果均在參考值范圍之內（＜50μmol／L），說明早期腹水患者并無NO升高的現象，結果說明肝硬化患者早期腹水形成與NO的關系并不密切。病例組ALD水平輕度升高并高于對照組（t＝2．224，P＜0．05），其可能的原因在于腹水產生引起有效血容量減少，激活腎素－血管緊張素－醛固酮系統，ALD升高和血鈉水平無關。

兩組患者的血液動力學指標結果顯示：兩組患者血壓和心率差異均無統計學意義（P＞0．05），而病例組24小時尿量為1185±599ml，低于對照組的1473±812ml（t＝2．013，P＜0．05），而兩組的腎功能指標均正常。我們認為病例組尿量減少可能是腹水形成導致有效循環血量減少的結果，和腎功能狀態無關。

通過本研究并結合國內外大量的文獻，我們對肝硬化腹水的發生機制提出了“三期理論”，即腹水形成分早期、中期和晚期三個階段。早期腹水指低白蛋白血癥期，其形成機制是低白蛋白血癥和門靜脈高壓共同作用，破壞內臟微循環的starling平衡，淋巴液產生大于吸收，形成腹水，這和Backward理論一致［9，10］。中期腹水指神經內分泌紊亂期，其發生機制是在早期腹水形成的基礎上，由于腹水形成使有效血容量減少或利尿劑的不當使用加重了血容量的減少，使交感神經、心肺的容量感受器和腎小球的腎素分泌激活，抗利尿激素、醛固酮等激素釋放導致水鈉潴留和腎動脈收縮，從而使血容量增加，在門靜脈高壓的協同下，內臟血管擴張，靜水壓增高，NO合成增加，加重腹水的產生。中期腹水形成和“泛溢學說”［11，12］有相同之處，不同點在于我們認為水鈉潴留是繼發于腹水形成－血容量減少－神經內分泌紊亂的結果，水鈉潴留加重了腹水的形成，而不是傳統認為水鈉潴留引發了腹水的產生。晚期腹水指難治性腹水期，該期患者的主要特點是難治性腹水、重度低鈉血癥、心功能減退和肝腎綜合征，其發生機制在于中期腹水的基礎上，鈉水進一步潴留，而且水潴留多于鈉潴留，嚴重的低鈉血癥使腎素－血管緊張素－醛固酮系統極度激活，腎動脈重度收縮，導致肝腎綜合征的發生，并且腎臟在長期缺血情況下出現腎小管壞死，導致腎臟由功能性損傷轉變成腎實質受損，此時的機體進入一個惡性循環狀態，腎功能受損使大量的液體潴留導致心功能受損［13］，心輸出量減少進一步促進肝腎綜合征的發生和發展，心腎衰竭共同促進腹水的發展，該期患者即使采用特利加壓素加白蛋白擴容治療，也無助于減輕腹水和肝腎綜合征。

綜上，我們認為：低白蛋白血癥是肝硬化患者早期腹水形成的關鍵因素，及時給予低白蛋白血癥的肝硬化患者輸注白蛋白，是預防和治療肝硬化早期腹水的重要措施。

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