今天的基礎研究，是為了明天的臨床醫學：訪廣東省醫學科學研究院醫學研究中心主任余細勇教授

文圖/《中國醫藥導報》記者 劉志學

“轉化醫學”是國際醫學健康領域近幾年才出現的新概念，而廣東省人民醫院、廣東省醫學研究院院長助理、醫學研究中心主任余細勇教授，卻已默默致力于以分子臨床藥理學和分子心血管病學為主的轉化醫學研究長達20多年，他的主要科研方向為心血管重構的分子機制和潛在的治療靶點研究，主要包括3個方面：一是心肌發育與再生的干細胞及組織工程研究；二是炎癥應激與心血管重構的調控機制研究；三是藥物臨床試驗（I期）與藥物基因組學研究。

和余細勇教授對話，他在介紹自己的學術研究內容時不時出現的 “干細胞”、“細胞因子”、“靶細胞”、“基因組學”等等的詞匯，標示著他的研究領域的“高端性”和“基礎性”。在采訪中，他用一句話概括了轉化醫學的研究價值：“今天在基礎領域的艱辛努力，是為了明天臨床醫學的更好發展。”

沒有基礎研究的發展，就沒有臨床診療技術的進步

采訪前據記者了解，轉化醫學的概念，是在2003年由美國的EA.Zerhouni提出的。

在采訪時，余細勇教授首先介紹說：“轉化醫學是應對現在醫學研究日趨復雜化和基礎臨床嚴重脫離所提出的一種研究新策略，是醫學研究的一個分支，試圖在基礎研究與臨床醫療之間建立更直接的聯系；它在健康產業中的重要性不斷提升，而它的精確定義也在不斷變化。在藥物的研發過程中，轉化醫學的典型含義是將基礎研究的成果轉化成為患者提供的真正治療手段，強調的是從實驗室到病床旁的聯接，這通常被稱為‘從實驗臺到病床旁’的定義；而心血管轉化醫學當前主要集中在心血管發病機理、疾病的預警預測、疾病防治的規范、合理有效的防治、新藥物、新技術的開發和應用等方面。如腎素-血管緊張素系統的作用和藥物的開發，炎癥因子的作用機理和藥物開發，脂代謝調節和血栓形成機理及其藥物研發，心血管分子影像和介入技術應用等等。事實上心血管轉化醫學一直在進行，長期在實踐。因為心血管基礎研究離不開實踐的需要和驗證，心血管臨床的發展亦離不開基礎研究的進步。現在我們不是不轉化，而是轉化速度太慢，效率太低，原因是多方面的，我認為臨床醫生的責任更大。”

余細勇教授認為：“開展轉化醫學研究的一個誤區是貶低基礎研究，這是一個不好的思潮。可以說，沒有基礎研究的發展，就沒有臨床診療技術的進步！我們不能簡單地要求每一項基礎研究的成果都必須立即應用于臨床，那是鼠目寸光！”說到這里，余細勇教授有些激動，“長此下去，必將削弱基礎研究的根基，嚴重滯后學科的發展，嚴重影響創新性科研體制和創新型國家的建設。另一方面，作為基礎研究工作者進行科研選題時，必須從臨床需要出發，著手解決臨床難點問題。因此，良好的醫學臨床和基礎研究的協同攻關，將會大大加快醫學發展的步伐。”

干細胞治療起步較早，但進展相對緩慢

采訪前記者注意到，在目前，對于心血管病干細胞治療的得失取舍，醫學界存在著兩種截然不同的觀點：一種觀點認為隨著技術進步，干細胞治療的前景非常可觀；另一種觀點則認為干細胞治療風險巨大，開發和應用前景渺茫；也有專家認為，隨著誘導多能干細胞（iPS）發明者山中伸彌和發育生物學家約翰·戈登獲得2012年的諾貝爾醫學與生理學獎，干細胞研究必將掀起一個新的高潮。那么，對于干細胞治療心血管疾病，余細勇教授有哪些見解？余細勇教授坦陳：“干細胞實際上是存在于人和動物發育某個階段的一類原始狀態的未分化細胞，除了進行自我更新，還可以在一定條件下分化成為功能特異的組織類型。由于干細胞的特殊性能，他們在組織修復和新陳代謝過程中起到非常重要的作用。按照分化潛能，干細胞分為全能干細胞、多能干細胞和定向干細胞；按發育進程，分為胚胎干細胞和成體干細胞。iPS則是采用重編程技術將普通體細胞‘初始化’，形成具有全能干細胞功能的 ‘人工’干細胞。”

余細勇教授繼續說：“全球科學家通過對動物干細胞的研究，一步步進展到了人類干細胞研究，并取得了一系列突破，然后逐步應用到臨床治療領域。目前一些疾病如血液疾病、惡性腫瘤、心血管疾病、免疫性疾病、組織損傷等已經可以通過干細胞技術進行治療，國內很多研究院所和醫院也取得了一些不錯的研究成果，國家已將干細胞研究列入‘863’ 和‘973’ 計劃，建立了國家干細胞工程技術研究中心、細胞產品國家工程研究中心和人類胚胎干細胞國家工程研究中心三大研究機構，展望未來，干細胞研究發展將會給更多的疾病帶來治療方法。”

即便如此，余細勇教授仍然認為：“就心內科領域而言，心血管干細胞治療起步較早，但進展相對緩慢。這與心血管系統的特殊性有關。目前干細胞臨床應用最廣泛的是造血干細胞移植，根據干細胞采集部位不同又分為骨髓移植、外周血造血干細胞移植和臍帶血造血干細胞移植，目前大部分來自于骨髓和外周血。臍帶血含有大量未成熟的造血干細胞，具有異體排斥反應小，再生能力強、副作用小、對供者無影響等優點，可代替骨髓和外周血干細胞移植。干細胞治療心血管疾病的種類，目前多集中于冠心病心肌梗死后的修復與再生治療。事實上，采用組織工程技術，研制替代受損心肌的干細胞補片，是目前對心肌梗死后期治療的新策略。心肌補片不僅可以用于修補心肌梗死后的心室局部變薄、先心病的組織缺損，甚至可補充慢性心力衰竭的心肌細胞丟失。此外，采用干細胞研制組織工程心臟瓣膜、組織工程人造血管也是干細胞治療的重要領域。”

近年來，余細勇教授一直在從事細胞因子調控網絡的研究，因此，他接下來介紹說：“心血管系統功能調控包括神經和體液調控兩大方面。近年來，隨著大量新的體液因子——包括細胞因子——的發現，心血管系統細胞不僅是這些體液因子的靶細胞，同時本身也可產生大量不同類型的體液因子，心血管系統的功能調節面臨前所未有的多因素影響。因為人體心臟的正常功能與病理改變主要受神經體液的調節。在眾多的調節因素中，腎上腺素和血管緊張素起著極為重要的作用。慢性心力衰竭時常伴有腎上腺素受體信號轉導功能的嚴重受損和腎素-血管緊張素系統的異常激活，其決定性機制是心肌重塑。心肌重塑是由一系列復雜的分子和細胞機制導致的心肌結構、功能和表型的變化。這些變化包括這幾個方面：一是病理性心肌細胞肥大伴胚胎性基因再表達；二是心肌細胞的凋亡與壞死；三是細胞外基質過度沉積或降解增加。引起心肌重塑的主要因素有兩類，即血流動力學和神經內分泌—細胞因子系統。神經內分泌—細胞因子系統的激活對心肌重塑起關鍵的促發作用，并且該系統的長期、慢性激活促進心肌重塑造成心功能惡化。對于神經系統，可發生腎上腺素受體下調及受體的脫偶聯，后者與衰竭心肌內受體活性和基因表達水平增高有關，可導致受體的磷酸化和失偶聯。對于內分泌系統，AngⅡ是刺激心肌重塑的主要因素之一，AngⅡ與AT1R結合后活化多條信號通路，其中磷脂酶C、蛋白激酶 C、血清反應元件、鈣離子(Ca2+)均起著關鍵作用。對于細胞因子，促炎因子（如巨噬細胞移動抑制因子，MIF）是細胞因子網絡中的始動因素，調控免疫系統的重要功能，在感染、炎癥、細胞分化、組織重塑甚至細胞死亡過程中起著重要的作用。”

余細勇教授進一步介紹說：“我們的課題組歷時20多年，結合臨床觀察和體外實驗，采用臨床藥理學、分子生物學、分子病理學、細胞生物學和循證醫學等方法，開展整體、細胞、分子水平的多層次整合研究，初步揭示了慢性心衰的的分子調控機制，提出并形成了一個‘應激—炎癥—重構’三位一體的心衰調控新理論。在此理論指導下，通過數萬例的大規模臨床研究，深入挖掘了促炎因子與交感神經系統和血管緊張素醛固酮系統兩條信號通路的交互作用靶點和生物標志物，為慢性心衰的臨床防治提供了分子預警與個體化治療的新途徑，目前這一研究課題還將繼續深入下去。”

今天的基礎研究，明天的臨床醫學

在采訪中，我們的話題還觸及了不久前在廣州召開的“第十一屆ISHR學術大會”。在那次主題為“今天的基礎研究，明天的臨床醫學”的世界性學術大會上，余細勇教授出任大會執行主席，承擔了邀請專家、會務組織等大量的繁重的會務工作。

對于國際心臟研究會（ISHR）這個國際性學術組織，余細勇教授介紹說：“國際心臟研究會（ISHR）成立于1968年，現有澳大利亞、中國、歐洲、北美、日本、印度、拉丁美洲7個分會。經1989年ISHR第十三屆世界大會批準，ISHR中國分會于1991年在承德成立。中國分會是在中國病理生理學會心血管專業委員會的基礎上發展起來的，經中國科協批準，中國病理生理學會心血管分會以團體會員的身份加入國際組織，現有會員500余人，除從事心血管病理生理學研究的人員外，還廣泛吸收從事心血管生理、藥理、病理、生化、細胞與分子生物學等基礎研究工作者以及臨床醫生參加。中國分會創辦之初，全國人大副委員長韓啟德院士等老一輩心血管科學家傾注了極大地熱情與精力，韓啟德院士連續三屆擔任ISHR中國分會的主席，至今仍擔任著名譽主席職務。早在加盟國際組織之時，韓院士就提出：中國的病理生理學研究必須走基礎與臨床相結合的道路，ISHR中國分會應大力發展臨床會員，這一思想，與我們今天提倡的‘轉化醫學’研究不謀而合。”

談及“第十一屆ISHR學術大會”，余細勇教授簡要介紹說：“2012年的國際心臟研究會中國學術大會在廣州召開，會議由廣東省人民醫院/廣東省醫學科學院承辦。至2011年4月份，中國病理生理學會受體專業委員會決定加盟，在廣州同時召開受體與信號轉導學術會議，至此初步確定了會議的規模、名稱等事項，并確定會議的主旨為：‘今天的基礎研究，明天的臨床醫學’。”

余細勇教授接著介紹說：“正是基于上述指導思想和傳承創新的理念，那次大會特別設置了2個臨床研究論壇和4個臨床衛星會議。此外，還特別設置了科研基金與科研方法專題論壇、主編對話論壇等，目的是為了促進年輕學者更好地掌握科研基本功，更快地從臨床研究中吸取營養。那次大會還有一個亮點，督促并鼓勵所有論文投稿者均參與Poster論文交流。事實上，Poster論文交流是國際會議最主要的論文交流形式之一，國外許多大牌教授都將Poster交流視為難得的展示學術團隊水平的一個重要窗口。為與國際接軌，本次大會決定加大獎勵力度，每天由專家評出 10位最佳 Poster獎，3天共設立Poster獎項30名。”

此外據記者了解，余細勇教授早在20世紀90年代早期，即對臨床藥代動力學的三大前沿課題（活性代謝物、藥物對映體、藥代-藥效學結合研究）進行攻關，開展以b阻滯劑為代表的藥物活性代謝產物的藥動學及其個體差異和種族差異關系的研究，先后研究了人體普萘洛爾的藥代——藥效學相關性，普萘洛爾、阿替洛爾和卡維洛爾等藥物對映體的立體選擇性差異。20世紀90年代中期以后，確立分子臨床藥理學和分子心血管病學研究方向，重點開展基因治療與細胞治療研究（包括轉基因治療冠心病心肌缺血以及干細胞移植修復心肌損傷），以及細胞因子調控網絡的研究（包括b腎上腺素受體基因表達及其信號轉導與心功能的調節、巨噬細胞移動抑制因子MIF在動脈粥樣硬化與急性冠脈綜合癥發生發展中的作用，探尋藥物治療的新靶點）；并取得了諸多令業內矚目的成就。

回顧起自己的學術研究歷程，余細勇教授感慨地說：“早在1991年，分子生物學剛在國內興起，引入醫學研究領域的應用也剛剛起步，我們便結合心內科的實際情況，提出在廣東省心血管病研究所內開展‘分子心血管病學’研究，得到了當時任職副所長 （主管科研）的林曙光教授的大力支持。回想20多年的研究歷程，雖然飽含酸甜苦辣，但也收獲頗豐……”

余細勇教授扳著手指頭如數家珍：“如今，我們的分子心血管病研究團隊發展至今已有專職科研人員25人，其中研究系列13人，技術系列12人，并已形成了一條清晰的研究主線：以微環境為切入點，從3個方面研究微環境與心血管疾病的關系，探索分子預警與分子治療的新途徑：一是微環境與干細胞心肌發育與定向分化的關系；二是微環境與心血管炎癥應激的關系；三是微環境與藥物基因組學的調控關系。”

余細勇教授最后說：“我們相信，只要腳踏實地，孜孜不倦，一定能耕耘出一片新天地！”

專家簡介

余細勇，醫學博士，主任醫師、研究員、教授、博士生導師。現任廣東省人民醫院、廣東省醫學科學院院長助理、醫學研究中心主任、醫學研究倫理委員會主任、國家藥物臨床試驗機構I期研究室主任等職。系中國病理生理學會心血管分會主任委員、國際心臟研究會（ISHR）中國分會副主席、中華醫學會心血管分會基礎學組委員，廣東省醫學會心血管分會基礎學組副組長、美國心臟學會（AHA）Member；廣東省藥理學會理事長、中國藥理學會理事、中國藥理學會臨床藥理專業委員會常委、中國藥理學會藥物臨床試驗專業委員會常委、中國藥理學會心血管專業委員會委員、廣東省藥學會藥物臨床試驗專業委員會副主任委員，美國藥理學與實驗治療學會（ASPET）Member； 國家重大基礎研究計劃第四屆咨詢專家組健康科學領域委員、國家自然科學基金二審專家組成員、國家藥監局GCP檢查專家組資深專家；另任英國《Experimental Physiology》等國內外多家專業雜志的編委、主編等。