OFL方案時辰化療與常規FOLFOX6方案一線治療晚期結直腸癌效果比較

鄔 麟 盧放根 殷先利 王倩之 蒲興祥 曾德余

1.中南大學湘雅二醫院消化內科，湖南長沙 410008；2.中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院 湖南省腫瘤醫院內科，湖南長沙 410013

目前，結直腸癌的發病率日趨見漲，嚴重危害人類健康。近年來，由于新藥的應用和治療策略的改變大大提高了晚期結直腸癌患者 （ACC）的生存期。FOLFOX6方案目是前公認的ACC一線治療的標準方案，但毒副反應較大，長期應用耐受性較差。研究證實，時辰化療可以減輕毒性[1]。本研究2009年12月～2012年1月對109例ACC初治患者分別采用OFL方案時辰化療和FOLFOX6方案常規化療并進行相關指標比較，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年 12月～2012年 1月共有 109例初治ACC患者進入本研究，所有病例均來自中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院，采用數字隨機法分為時辰化療組和常規化療組。時辰組55例接受OFL方案時辰化療；常規組54例接受FOLFOX6方案化療。兩組患者均經病理組織學檢查確診，多為K-ras不明或野生型，并有可測量病灶，腫瘤累及中樞神經系統及合并其他惡性腫瘤者除外。ECOG評分0～2分，預計生存期≥3個月；治療前血象、肝腎功能、心功能正常，無重要器官病變。所有患者均無化療禁忌，均簽署化療知情同意。兩組患者基線水平均衡可比，具體見表1。

1.2 治療方法

治療前兩組患者均給予外周中心靜脈置管術（頸內靜脈置管術或肘靜脈PICC管置入）。奧沙利鉑（OXA）和亞葉酸鈣（LV）均由江蘇恒瑞醫藥有限公司生產。時辰組采用法國Aguettant公司生產的Melodie多通道編程輸液泵，事先電腦編程，按照正弦曲線給藥：奧沙利鉑（OXA）25 mg/m2每天，d1～d4，10∶00～22∶00持續靜滴，高峰為 16∶00；氟尿嘧啶（5-FU）600 mg/m2每天，d1～d4，22∶00～次日 10∶00 持續靜滴， 高峰為凌晨4∶00；LV200 mg/m2每天，d1～d4，用法同 5-FU。 常規組54 例白天給藥，OXA 100 mg/m2靜滴， d1；LV 400 mg/m2靜滴 d1；5-FU 400 mg/m2靜推 d1，隨即 5-FU 2400 mg/m2持續滴注46 h。上述方案每2周給藥，至少使用2周期后評價療效。

1.3 輔助治療

兩組患者化療前常規應用5-HT3受體拮抗劑止吐，白細胞低于3×109/L時給予重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）防止延遲治療。出現神經毒性時給予營養神經藥物對癥處理。出現血小板減低低于30×109/L時予以輸注血小板。

1.4 評定標準

客觀療效按照WHO實體腫瘤近期客觀療效評定標準RECIST1.0進行[2]，在治療中每 1～2個周期按標準評定療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），以 CR+PR 計算總有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。不良反應評價標準[2]按照美國國立癌癥研究所（NCI）制定的毒性評價標準（CTCAE第 3版）分 0～4級評定，完成 1個周期即可以參加毒性評價。無進展生存期（PFS）自首次治療開始至疾病進展或失訪或毒性不能耐受，總生存期（OS）自患者開始治療至死亡或失訪。全組患者隨訪至2013年6月，最長隨訪時間為27個月，中位隨訪時間為12.5個月，有4例失訪，隨訪率為96.3%。

1.5 統計學方法

所有數據用SPSS 19.0統計學軟件進行分析，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗法；PFS和OS采用Kaplan-Meier法計算和繪制生存曲線，顯著性檢驗采用Log-Rank法分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

55例OFL方案時辰化療組患者共完成312個周期化療，54例FOLFOX6方案常規組患者共完成265個周期化療，所有患者均可評價療效。時辰組CR 1例，PR 29例，SD 10例，PD 15例；常規組無 CR病例，PR 26例，SD 13例，PD 17例，RR 分別為 54.5%（30/55）和 48.1%（26/54）；DCR 分別為 72.7%（40/55）和68.5%（37/54），兩組RR比較差異無統計學意義（χ2=0.446，P=0.576），DCR 比較差異無統計學意義（χ2=0.233，P=0.678）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 遠期療效

至隨訪至截止日期，所有患者均出現進展，時辰組和常規組的PFS分別為6.3個月和6.0個月，兩組比較差異無統計學意義 （log-rank值 =0.509，P=0.476），見圖1。至隨訪截止，時辰組和常規組分別有4例和2例尚存活，兩組OS比較顯示，時辰組和常規組的OS分別為17.8個月和15.9個月，差異有統計學意義（log-rank 值 =9.059，P=0.003）。 見圖2。

2.3 毒副反應

兩組109例患者共完成化療周期數577次，均可評價毒性。最常見的毒副反應包括骨髓抑制、消化道反應、疲乏、脫發和口腔黏膜炎等，兩組在化療后期均出現神經毒性，多表現為輕度，所有毒副反應多以1～2級為主，肝腎損傷不多見，其他毒性少見。在血液學毒性中，白細胞減少的發生率在時辰組為58.7%（183/312），低于常規組的 67.2%（178/265），差異有統計學意義（χ2=4.437，P=0.038），且 3～4 級白細胞減少的發生率在時辰組明顯減少；在非血液學毒性中，惡心嘔吐在時辰組總的發生率為37.5%（117/312），而在常規組為55.5%（147/265），兩組比較差異有統計學意義（χ2=18.647，P=0.000）， 且 3～4 度惡心嘔吐在時辰組的發生率更低，口腔黏膜炎發生率也有類似情況（χ2=11.379，P=0.003）， 而其他毒副反應兩組差異不明顯。見表2。

2.4 治療延遲情況

將化療延時定義為2周期化療時間間隔延長3 d以上。OFL時辰組因毒副反應導致化療延遲者為29個周期，化療延時率為 9.3%（29/312），而在 FOLFOX6組延時者為41個周期，化療延時率為15.5%（36/265），兩組比較差異有統計學意義（χ2=5.129，P=0.029）。

圖1 兩組PFS比較

圖2 兩組OS比較

2.5 后續治療情況

對兩組患者的后續治療情況進行隨訪，結果發現，兩組患者不盡一致。時辰組接受二線及以上化療的比例為 96.4%（53/55），常規組為 87.0%（47/54），余9例患者僅接受中藥治療，但差異無統計學意義（χ2=3.129，P=0.093）。 在時辰組中，K-ras野生型患者 3例均接受了二線西妥昔單抗治療，而常規組2例野生型患者因經濟原因未接受。同時，時辰組32例K-ras狀態不明的患者有26例在后續治療時進行了K-ras檢測，結果檢測到野生型10例，這部分患者均接受了二線及以上西妥昔單抗治療。而常規組26例K-ras狀態不明的患者僅有13例接受了K-ras的檢測，檢出野生型5例并接受了后續西妥昔單抗治療。另外，在時辰組中接受二線及以上貝伐單抗治療的患者為33例，而在常規組為23例。總體來看，兩種靶向治療均接受的在時辰組為6例，在常規組為3例，時辰組后續靶向治療比例為67.3%（37/55），常規組為46.3%（25/54），兩組比較差異有統計學意義（χ2=4.888，P=0.034）。在時辰組中另有3例患者一線治療后肝轉移灶可手術切除，常規組則無手術切除病例。

表2 兩組毒副反應比較（周期數）

3 討論

“生物鐘”及生物節律是存在于生命體的普遍現象，以此為基礎的時間生物學和時辰藥理學的發展促使時辰化療在臨床上日益受到重視，周期性生物節律的調控不但影響生理活動呈晝夜節律性變化，也影響著藥物包括化療藥物的藥代動力學、藥效學以及毒理學[3]。有證據表明，由于癌細胞和正常細胞的周期性節律不同，化療藥物在不同時點對腫瘤組織和正常組織的影響不同，使在不同時間進行的化療產生不同的生物效應[4]。因此，時辰化療是根據生物節律的理論，在腫瘤患者選擇合適的化療用藥時機，通過盡可能的增加腫瘤組織對藥物的敏感性和（或）最大程度地減少化療藥物的毒副作用，以達到增效減毒的目的。

研究證明，人體細胞的有絲分裂呈晝夜節律，從午夜到凌晨進入S期的細胞數明顯高于日間，對于增殖分裂活躍的如骨髓細胞、消化道和口腔黏膜細胞等尤為如此，而癌細胞的分裂則受宿主生物周期節律的影響較少，作用于S期的5-FU，其代謝限速酶二氫嘧啶脫氫酶（DPD）也呈現晝夜節律[5]，夜間活性較其他時間提高40%～50%以上，高峰一般在凌晨4∶00。因此，由于DPD活性節律的調節，凌晨4∶00左右5-FU的血藥濃度最高，且此時機體對5-FU的耐受性相對較高，在這一時段給予5-FU將會起到事半功倍的效果。鉑類藥物如OXA等的時辰給藥原理與還原型谷胱甘肽（GSH）的晝夜節律有關，GSH是體內重要的還原劑，GSH的巰基可保護體內蛋白質和酶分子免遭氧化，避免鉑類藥物對正常細胞的毒性而不影響其抗癌活性。同一個體GSH的晝夜分泌常常有幾倍的差異，高峰期通常在下午，因此OXA的最佳給藥高峰點在16∶00[6]。

法國學者首先將時辰化療應用于ACC的治療，歐洲時辰化療組Ⅲ期隨機對照臨床試驗[7]結果表明，采用5-FU/LV聯合L-OHP方案時辰化療治療ACC較標準的FOLFOX方案客觀緩解率高于對照組，而毒性發生率明顯降低，而且PFS提高；亞組分析顯示，男性患者有OS獲益。國內學者的研究結果類似[8-9]，時辰化療組與常規方案比較療效得以提高，毒性降低，對消化道反應的改善尤其明顯。另外，有研究發現[10]，采用時辰化療，患者化療依從性更好，耐受性更佳，患者的生活質量大大提高。FOLFOX6作為最常用的ACC化療方案，不但在西方人群中有明確的療效，在國人中也獲得很好的結果[11-12]，大部分患者能耐受，但是消化道反應稍重，采用時辰給藥的方式可能對減輕毒性有一定的裨益。

本研究采用OFL方案時辰化療與常規FOLFOX6方案一線治療ACC，時辰組的給藥方法參照歐洲的研究[7]，給藥方式與筆者早期研究不同[13]，由于采用了Melodie多通道編程輸液泵，使得給藥更為方便和精確。結果發現，OFL方案時辰化療組患者平均完成化療周期數為5.67次，高于FOLFOX6方案常規組的4.91次，說明時辰給藥的耐受性較好。兩組的RR分別達到了54.5%和48.1%，DCR分別為72.7%和68.5%，近期療效均較滿意，與文獻報道的一致，盡管時辰組的療效稍好，但兩組比較差異無統計學意義 （P>0.05）。從遠期療效來看，時辰組和常規組的PFS分別為6.3個月和6.0個月，兩者差異無統計學意義（P>0.05）。但是兩組OS比較顯示，時辰組17.8個月的總生存期高于常規組的15.9個月（P=0.003）。本研究通過進一步對兩組患者的后續治療情況進行分析發現，兩組患者的后續治療存在明顯差別，時辰組接受二線及以上化療的比例稍高于常規組，且兩組接受二線及以上西妥昔單抗和貝伐單抗靶向治療的比例也存在差別，時辰組后續靶向治療比例為 67.3%，高于常規組的46.3% （P=0.034）。本研究發現，時辰組中大部分K-ras狀態不明患者進行了再檢測，而常規組中這一比例較低，兩者的檢出率不同，導致了兩組二線及以上采用西妥昔單抗治療的比例不完全一樣，且由于經濟原因，常規組2例已知野生型患者未接受二線西妥昔單抗治療，而時辰組3例則均使用了二線及以上西妥昔單抗。另外，在時辰組后續采用貝伐單抗治療的患者也比常規組多，這樣就直接造成了兩組接受后續靶向治療的比例不同。由于ACC生存期的明顯延長得益于新一代化療藥物和分子靶向藥物的出現和多線治療、維持治療等治療策略的改變[14]，尤其是對于K-ras野生型患者，分子靶向藥物的加入極大的改善了生存[15]。因此，盡管兩組的PFS無差別，但由于后續治療的混雜因素太多，造成了兩組的不平衡狀況，使得兩組的OS出現了不同，影響到筆者對于結果的正確解讀，這將要在今后的研究中進行更加嚴格的分層隨機和前瞻性處理來解決。同時，還應看到，本研究時辰組3例患者手術切除了肝轉移灶，這也將導致OS結果存在偏差。兩組最常見的毒副反應包括骨髓抑制、消化道反應、疲乏、脫發和口腔黏膜炎和神經毒性，多表現為輕度，所有毒副反應多以1～2級為主，但3～4級白細胞減少的發生率時辰組明顯低于常規組。在非血液學毒性中，惡心嘔吐和口腔黏膜炎時辰組亦低于常規組，尤以3～4級惡心嘔吐為甚，再一次證實了時辰化療在減輕毒副反應方面的優勢。當然，應該認識到藥物代謝和機體生物節律存在個體化的差異[16]，不同個體的最佳給藥點并不是一成不變的。因此，隨著時辰藥理學和時辰治療學地研究深入，探索個體化時辰化療的研究必然成為未來趨勢。

綜上所述，OFL方案時辰化療一線治療晚期結直腸癌患者毒副反應發生率明顯低于常規FOLFOX6方案，患者耐受性較好，有生存獲益的趨勢，值得進一步開展前瞻性研究。

[1]劉德傳，劉慶春，鐘志凱，等.時辰化療臨床研究綜述[J].中國醫藥指南，2010，8（17）：61-62.

[2]周際昌.實用腫瘤內科學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2003：29-46.

[3]Rosbash M，Takahashi JS.Circadian rhythms： the cancer connection[J].Nature，2002，420（6914）：373-374.

[4]Lévi F.Circadian chronotherapy for human cancers[J].Lancet Oncol，2001，2（5）： 307-315.

[5]Abolmaali K，Balakrishnan A，Stearns AT，et al.Circadian variation in intestinal dihydropyrimidine dehydrogenase（DPD）expression：a potential mechanism for benefits of 5-FU chronochemotherapy[J].Surgery，2009，146（2）：269-273.

[6]LeviF，SchiblerU.Circadianrhythms： mechanismsandtherapeutic implications[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，2007，47：593-628.

[7]Giacchetti S，Bjarnason G，Garufi C，et al.Phase Ⅲ trial comparing 4-day chronomodulated therapy versus 2-day conventional delivery of fluorouracil， leucovorin， and oxaliplatin as first-line chemotherapy of metastatic colorectal cancer：the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Chronotherapy Group[J].J Clin Oncol，2006，24（22）：3562-3569.

[8]陳昕，楊健，龔光，等.奧沙利鉑/氟尿嘧啶改良時辰化療治療晚期結直腸癌[J].現代腫瘤醫學，2009，17（3）：517-518.

[9]武海松，邢磊，袁野.改良FOLFOX方案時辰化療治療晚期胃腸癌的臨床觀察[J].腫瘤防治研究，2011，38（8）：944-946.

[10]Innominato PF，Focan C，Gorlia T，et al.Circadian rhythm in rest and activity：a biological correlate of quality of life and a predictor of survival in patients with metastatic colorectal cancer[J].Cancer Res，2009，69（11）：4700-4007.

[11]Tournigand C，André T，Achille E，et al.FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer： a randomized GERCOR study[J].J Clin Oncol，2004，22（2）：229-237.

[12]王國強，萬德森，周志偉，等.FOLFOX6方案治療結直腸癌肝轉移患者的療效觀察[J].癌癥，2007，26（4）：411-414.

[13]周均田，鄔麟，徐建華，等.NP方案時辰化療治療非小細胞肺癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志，2007，12（8）：583-586.

[14]石會勇，徐忠法.結直腸癌化療的研究進展[J].中華腫瘤防治雜志，2012，19（24）：1915-1918.

[15]Dahabreh IJ，Terasawa T，Castaldi PJ，et al.Systematic review：Anti-epidermal growth factor receptor treatment effect modification by KRAS mutations in advanced colorectal cancer[J].Ann Intern Med，2011，154（1）：37-49.

[16]周曉芳，林能民.抗腫瘤藥物的時辰藥理學與臨床應用[J].中國腫瘤，2009，18（9）：759-763.