胰源性糖尿病的治療進展

鄧尚新 汪泳 賈紅梅 張方信

·綜述與講座·

胰源性糖尿病的治療進展

鄧尚新 汪泳 賈紅梅 張方信

胰源性糖尿病是指既往無糖尿病史，由于胰腺良惡性疾病引起血糖升高、糖耐量降低的一種特殊類型糖尿病(T3cDM)。研究發現，75% T3cDM系由慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)引起，而各國T3cDM的總體發病率呈增加趨勢[1]。眾所周知，CP和新發糖尿病(new onset diabetes)是胰腺癌發生、發展的兩個重要因素[2]。由此可推測T3cDM應是早期防治胰腺癌的重點對象[3]。本研究主要針對CP導致的T3cDM血糖控制、減少并發癥和癌癥發生3方面進行治療證據檢索，并文獻綜述如下。

一、T3cDM的診斷標準

正確診斷是展開治療的前提。雖然美國糖尿病協會(ADA)[4]和中華醫學會糖尿病分會(CDS)[5]均將胰源性糖尿病歸類為第三類糖尿病的亞型(T3cDM)，但其診斷標準與1型(T1DM)和2型(T2DM)糖尿病一致，即出現糖尿病癥狀(“三多一少”癥狀)加上隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖>7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

T3cDM以CP引起者居多(約占75%)，其他導致其發生的胰腺外分泌病變包括創傷、感染、胰腺切除、胰腺腫瘤等。由于CP本身起病隱匿，且慢性腹痛、胰腺外分泌不全所致的脂肪瀉和吸收不良等癥狀常缺乏特異性，因此早期診斷CP已較為困難，其所導致的T3cDM早期診斷則更為困難。此外T1DM和T2DM可出現胰腺分泌功能不全的現象[6]，與在胰腺外分泌病變基礎上引起的T3cDM有著截然不同的因果關系，但當臨床上CP無法早期診斷時，常使二者的因果關系無法確定，致使后期治療帶來不少麻煩[7]。在診斷CP后建立患者隨訪數據庫是早期發現T3cDM的重要辦法，國內大規模的CP隨訪數據提示，21.6%的CP患者可在隨訪中獲得T3cDM診斷的線索[8]。

二、T3cDM治療目標

CP的治療以控制疼痛、糖尿病和脂肪瀉為主。而發生T3cDM時，其治療目的則更為具體，即控制高血糖癥狀、避免并發癥和減少胰腺腫瘤發生[3]。血糖控制是使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平盡可能接近于正常，但須避免威脅生命的低血糖狀態。與T1DM和T2DM一致，ADA建議T3cDM的HbA1c水平應小于7%[9-10]，但由于T3cDM患者的治療依從性、酗酒(CP的重要誘因)、不規則飲食及吸收不良(CP本身的并發癥)等問題的影響，該治療目標常難以達到。此外T3cDM與T1DM和T2DM不同，血糖脆性是其明顯特點[11]，且醫護人員及患者低血糖的防護意識較低，因此控制血糖的治療需個體化進行，寧可保持相對高血糖狀態[12-13]。

三、T3cDM治療方法與利弊

目前國內外尚無T3cDM的治療指南，通過對國內外數據庫的檢索，可獲以下治療證據和建議(表1)。T3cDM治療方法可分為營養控制和血糖治療。

1．營養控制：每日碳水化合物和能量攝入需依據患者體重和活動量決定。采取少量多餐的方式進食，每日至少進食6餐，飲食中需富含纖維素，減少脂肪、飽和脂肪酸、植物油攝入。由于CP的外分泌功能受損，營養吸收不良，限制能量攝入需采取謹慎的態度。輔以胰酶替代治療可減少代謝的不穩定性，戒酒可增進胰腺內分泌功能，有助于血糖控制治療。

2．血糖藥物控制：T3cDM藥物治療借鑒于T1DM和T2DM。與T2DM相似，包括胰島素促分泌劑(磺脲類和格列奈類)、胰島素增敏劑(格列酮類和雙胍類)、影響糖吸收的藥物(α糖苷酶抑制劑)和胰島素的治療[1]。有關如何選擇藥物方面，目前尚無統一共識和標準。部分研究認為[12,14,19]，大部分T3cDM可通過飲食、生活相關控制及口服降糖藥物獲得良好的血糖控制。口服降糖藥物主要運用對象是輕型、早期病程和一般狀態良好的T3cDM患者[9]。然而胰島素增敏劑和碳水化合物吸收抑制劑應避免在T3cDM患者應用[14,23]，因為T3cDM的發病機制是胰島素分泌缺乏為基礎，同時并存明顯的消化不良。磺脲類促胰島素分泌藥物也不推薦用于T3cDM患者[14,21,23]，因為它可促進胰島β細胞的過早耗竭。也有研究認為，由于二甲雙胍價格便宜、低血糖發生率低、降低胰島素在糖代謝中的作用和特殊抗腫瘤作用，應作為T3cDM的一線治療藥物，即便后期需胰島素輔助控制血糖時，二甲雙胍仍可繼續服用[1]。國內研究者則進一步提出[13]，因CP中酒精嗜好者居多，所以T3cDM患者盡量不選用雙胍類藥物，以減少乳酸酸中毒的危險。

3．胰島素應用：針對控制飲食而無法穩定血糖的患者，胰島素注射仍是治療的首選[9,13,23]。方法是胰島素的多重應用，即短效胰島素每天3次和中效胰島素睡前注射。睡前胰島素用量通常比T1DM少得多，而每天兩次的長效胰島素注射方法并不推薦使用。需要指出的是，鑒于T3cDM患者血糖具有明顯的脆性，胰島素強化需相對保守，使血糖控制于偏高的水平。

強化胰島素的對象是以依從性良好的患者為主，并需經常監測血糖。Cui等[1]建議采取以“改變生活方式+二甲雙胍+胰酶替代”為基礎的遞增式T3cDM治療方案，若基礎治療后HbA1c>7%，則逐步選用遞增方案(表2)。

表1 治療證據檢索結果

表2 T3cDM遞增治療方案

注：基礎方案治療后仍HbA1c>7%，逐步選用1至4方案治療

4．探索中的治療方法：T3cDM的脆性血糖特點促發了新型控制方案的產生。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)被視為新的T3cDM治療方法。部分研究認為其可增加胰島素分泌，降低胰高血糖素，但卻不引起低血糖癥狀[17-18]。有學者提出，此類藥物除能夠良好地控制血糖外，還能夠減輕患者的體重，甚至在一定程度上改善胰島β細胞的功能[25]。但是內源性GLP-1易被體內二肽基肽酶4(DPP-4)分解的缺點，限制了其作用時間，不適于直接用于臨床。因此，目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法包括外源性模擬GLP-1作用及延長內源性GLP-1活性的藥物。

有研究認為[26]，人GLP-1類似物在T2DM患者早期應用可有效控制血糖，同時保護β細胞、減低體重，并降低肥胖患者糖尿病前期的患病率，帶來多重獲益，同時避免了內源性GLP-1易被體內二肽基肽酶4(DPP-4)分解的缺點。DPP-4抑制劑可選擇性抑制DPP-4的活性，減少內源性GLP-1的降解，可作為治療T2DM的一類新型藥物[27]。然而，有實驗研究提示[28]，GLP-1和其類似物(exendin-4)有促進胰腺腫瘤或癌前病變發展的作用。GLP-1及其類似物能增加胰十二指腸同源轉錄因子-1(PDX-1)的表達，而PDX-1卻是一個標準的致癌基因[29]。因此，GLP-1及其類似物可能具有致癌作用。Elashoff等[30]報道，與其他控糖藥物治療相比，GLP-1及其類似物可增加20%～30%胰腺癌的發病率。據此，T3cDM患者從GLP-1、GLP-1類似物或DPP-4抑制劑獲取的利益多寡目前尚無定論。此外也有學者認為，胰多肽(pancreatic polypeptide)注射可增強胰島素的敏感性，降低T3cDM的胰島素需要量，輔助T3cDM的治療[31]。

四、T3cDM癌變防范

CP有較高的癌變概率，而新發糖尿病則可能是胰腺癌發生的預警信號或早期癥狀之一[32]。目前有關T3cDM癌變預防尚無研究共識。但最近的流行病學研究仍提示，胰島素和胰島素促分泌的治療可增加胰腺腫瘤發生的風險[33]。部分學者認為[1,34]，二甲雙胍可降低這種癌變的可能。相關抗癌機制是與其激活肝激酶B1-腺苷酸磷酸蛋白激酶信號通路有關[35]。因此有學者建議[1]，在達成T3cDM治療共識之前，二甲雙胍應作為T3cDM高血糖的一線治療藥物，即便后期需疊加胰島素輔助控制血糖。

五、總結

T3cDM是在胰腺外分泌功能受損的基礎上發生，與T1DM和T2DM有著不同的發病因果關系。臨床醫師在碰到疑似T3cDM患者或是新發糖尿病患者時，需格外小心甄別病因，恰當治療。T3cDM具有明顯的血糖脆性，正常計量的控糖治療也易導致患者低血糖狀態的發生；此外T3cDM治療不僅局限于血糖和并發癥控制，更為重要的是減少腫瘤發生的概率，及早診治致死率非常高的胰腺腫瘤的發生。

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2012-05-29)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.019

700533 蘭州，蘭州軍區蘭州軍區總醫院消化內科

張方信，Email:md_zhangfx@163.com