經皮冷凍聯合125I粒子植入治療81例Ⅳ期胰腺癌的療效分析

曾健瀅 陳繼冰 姚飛 劉衛群 李家亮 牛立志 左建生 徐克成

·論著·

經皮冷凍聯合125I粒子植入治療81例Ⅳ期胰腺癌的療效分析

曾健瀅 陳繼冰 姚飛 劉衛群 李家亮 牛立志 左建生 徐克成

目的評估氬氦刀經皮冷凍聯合125I粒子植入療法治療Ⅳ期胰腺癌的療效。方法對2008年11月至2010年8月收治的81例Ⅳ期胰腺癌患者進行分組，其中Ⅰ組50人，原發灶與轉移灶均行氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入術治療，Ⅱ組31人，原發灶行125I粒子植入術治療，轉移灶行氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入術治療。隨訪2.5年，比較兩組術后不良反應、中位生存期(MST)及治療頻率對MST的影響。結果Ⅰ組和Ⅱ組患者MST分別為8個月和4個月，差異具有統計學意義(P<0.001)。Ⅰ組中接受多次和單次治療的患者MST分別為11個月和7個月，差異有統計學意義(P=0.0389)。Ⅱ組中接受多次和單次治療的患者MST分別為4個月和3個月，差異無統計學意義(P=0.99)。結論相對于原發灶行125I粒子植入治療、轉移灶行氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入術的Ⅳ期胰腺癌患者，原發灶與轉移灶均行氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入術且多次反復治療的患者生存期得以延長。

胰腺腫瘤； 冷凍療法； 碘放射性同位素； 治療結果

氬氦刀靶向冷凍療法由于其侵入性低、可降低荷瘤率和有效改善生存質量的優點，已開始應用于前列腺癌[1]、腎癌[2]和中晚期胰腺癌的治療[3-5]。2008年，Xu等[6]總結了38例氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入治療中晚期胰腺癌患者的療效，患者平均存活時間達12個月， 6、12、18、24和36個月的存活率分別為97%、53%、45%、20%和7%。為進一步探討氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入治療晚期胰腺癌的療效，本研究將進一步對原發灶與轉移灶行氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入術治療的療效進行分析。

材料與方法

一、一般資料及分組

從2008年11月截止至2010年8月，廣州復大腫瘤醫院共收治145例經病理確診的Ⅳ期胰腺癌患者?；颊咭蛳铝性蚍艞壥中g及化療：(1)彌漫性轉移；(2)經綜合分析原發灶不可手術切除；(3)患者拒絕外科療法和化療，或化療后尋求進一步治療；(4)有嚴重并發癥，如高血壓、胸腔積液和腹水等；(5)年齡過高，手術具有高風險?；颊咴诤炇鹬橥鈺笕虢M。入組條件：(1)治療前卡氏評分(karnofsky performance status，KPS)≥70；(2)血小板計數≥80×109/L，白細胞計數≥3×109/L，嗜中性粒細胞計數≥2×109/L，血紅蛋白含量≥90 g/L；(3)前凝血酶國際標準化比值≥1.5；(4)術前CT評價原發灶或轉移灶最大直徑<6 cm；(5)胰腺腫瘤無浸潤總膽管、后腔靜脈、十二指腸或結腸；(6)無3級高血壓、嚴重冠狀動脈疾病、骨髓移植、呼吸系統疾病以及急慢性感染；(7)肝功能基本正常、腹水穿刺釋放量<1 L；(8)患者被認為可配合完成手術過程；(9)臨床與隨訪資料完整。

入組的Ⅳ期胰腺癌患者共81例，其中男性43例，女性38例，平均年齡65歲(42～84歲)。47例合并肝轉移，27例合并腹膜、肝轉移，7例多發性轉移。患有糖尿病者16例，胸腔積液或腹水15例，患高血壓或冠狀動脈疾病8例。入組患者分成2組，Ⅰ組50例，原發灶與轉移灶均行氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入術治療。原發和轉移灶腫瘤(共79個)平均直徑為(4.3±0.9)cm(3.2～5.7 cm)和(3.5±0.8)cm(2.1～4.5 cm)。Ⅱ組31例，原發灶行125I粒子植入術治療，轉移灶行氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入術治療。原發和轉移灶腫瘤(共48個)平均直徑為(4.5±0.8)cm(3.5～5.8 cm)和(3.7±0.9)cm(2.3～5.0 cm)。

二、方法

采用美國Endocare公司(CRYO-20型)冷凍外科系統和直徑為1.7～2 mm的冷凍探針；德國Siemens(SOMATOM Emotion Duo型)雙排螺旋CT；日本Aloka株式會社(SSD-5500SA型)超聲；中國上海欣科醫藥有限公司(I125-3631AM-99型)125I粒子。

1．氬氦刀經皮冷凍：患者常規麻醉、消毒、鋪巾。根據術前定位及腫瘤大小，選擇1～8根冷凍探針。進針途徑可選擇經腹或經背穿刺。當探針尖端到達腫瘤遠端邊緣0.5 cm處開始冷凍，冷凍時間10 min或15 min，溫度(-160±10)℃，然后主動復溫3～5 min，達(25±5)℃，行1～3個循環。超聲或CT掃描示冰球覆蓋靶區后拔除超冷刀，往針道注射1 ml纖維蛋白原和凝血酶，包扎穿刺點。術后禁食24 h，予以鎮痛、抗炎并維持靜脈營養支持治療約3～4 d。對經胃穿刺冷凍胰腺癌患者，術后給予抗酸和胃黏膜保護藥。對經肝穿刺者，用腹帶包扎固定并給予保肝藥物。冷凍術后即行CT平掃，24 h和1周后超聲復查。

2．125I粒子植入：患者推入CT室后，按腫瘤部位選擇體位，常規消毒、鋪巾、局部浸潤麻醉，在超聲及CT引導下用介入穿刺針從穿刺點穿刺到靶區內，CT掃描確認到位后用粒子槍在病灶內依次植入125I粒子(活度0.7 mCi，半衰期1～ 6 mCi)，每粒間隔0.5 cm，處方劑量為120 Gy，范圍包括腫瘤周圍1 cm，放置粒子數通常≤20枚。植入后通過CT檢查確定植入粒子數目、病灶體積變化及粒子分布情況。用放射性粒子植入治療計劃系統計算得出真實植入后治療劑量分布，得出以120 Gy為處方劑量線及劑量體積直方圖，并對治療質量進行評估。對同一病灶施以氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入術，可先行125I粒子植入后隨即進行氬氦刀冷凍治療。

3．術后評估和隨訪：記錄患者術后的不良反應，進行視覺模擬量表(VAS)及KPS評分?；颊咴谛g后第1個月及每間隔3～4個月行動態CT腹部掃描，并根據實體瘤療效評價新標準(RECIST1.1)進行總體療效評價。術后第1個月及每3個月進行一次隨訪。

三、統計學處理

生存期從入組患者確診為Ⅳ期胰腺癌之日起算。統計學處理采用美國San Diego公司GraphPad軟件，生存率曲線采用Kaplan-Meier方法描繪，生存率比較用對數秩和檢驗(Long-rank test)。P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、術后不良反應

2個治療組均無術中死亡。術后未發現胰瘺、膽漏和腸瘺等嚴重并發癥。2組患者的不良反應主要有血淀粉酶、空腹血糖升高等(表1)。上述并發癥經對癥治療后2周內均逐漸改善或消失。

表1 2組患者的術后不良反應

術后1周內，64例(79%)患者VAS評分下降≥50%，57例(70%)患者鎮痛劑用量減少50%，43例(53%)患者KPS評分(0～100)增加≥20。

二、術后中位生存期

術后平均隨訪時間為8個月，患者的中位生存期(MST)為7.12個月(95CI% 3.79～13.37)，其中Ⅰ組患者為8個月，Ⅱ組患者為4個月，差異有統計學意義(P<0.001，圖1)。Ⅰ組患者的1年生存率為31%，Ⅱ組無1例術后生存超過1年。

圖1 Ⅰ組與Ⅱ組Ⅳ期胰腺癌患者生存率曲線

Ⅰ組接受多次治療的17例患者中，治療2、3、4、5、9次的患者分別為10、4、1、1、1例，術后MST為11個月，而接受單次治療的33例患者為7個月，差異有統計學意義(P=0.0389)。Ⅱ組接受多次治療的14例患者中，治療2、3次的患者分別為11、3例，術后MST為4個月，而接受單次治療的17例患者為3個月，差異無統計學意義(P=0.99，圖2)。

圖2Ⅰ組(a)、Ⅱ組(b)患者接受單次與多次治療患者的生存率曲線

討 論

胰腺癌是惡性程度很高的一種消化道腫瘤，80%～90%胰腺癌患者確診時已不能進行外科切除手術[7]。晚期胰腺癌患者治療選擇少，通常局限于化療、姑息手術或射頻消融，但治療效果不甚理想。2010年Stathis等[8]報道使用5-FU或吉他西濱治療Ⅳ期胰腺癌患者的中位生存期分別為4.41個月和5.65個月。而吉他西濱聯合其他療法的多個研究報道的統計結果卻未能證實使患者獲益[9,10-13]。因此，尋求新的治療手段具有重要意義。

氬氦刀冷凍技術是近年興起的微創腫瘤療法之一，可作為手術切除的輔助療法，有效消融肝癌[14-15]、肺癌[16]和前列腺癌[17]等惡性腫瘤。特別是對一些不可手術切除的腫瘤，氬氦刀冷凍治療能有效地控制局部腫瘤灶，緩解瘤體壓迫造成的一些臨床癥狀，提高患者生存質量，延長生存期。隨著冷凍外科設備及影像學的發展，經皮冷凍已然成為治療胰腺癌的有效療法之一。與傳統外科療法相比，該法可避免開腹帶來的風險，減少并發癥發生的可能。冷凍治療的效果取決于能否形成超過腫塊邊緣1 cm的冰球以殺滅邊緣腫瘤細胞。然而，對體積較大且形態不規則，具有侵襲性且鄰近重要臟器的腫瘤而言，治療過程中難以做到既使冰球涵蓋達到治療要求，又將并發癥控制在可接受范圍內。125I粒子是一種能量放射性核素，其半衰期為60.1 d，組織穿透能力1.7 cm，在CT引導下，將125I粒子植入到冷凍冰球的周邊以及冰球不能涵蓋的部位，進行三維組織間立體定向局部適形放射治療，腫瘤靶區高劑量而周圍正常組織受量較低，能有效提高治療效果。與冷凍治療相配合能更好地控制局部腫瘤灶，降低局部腫瘤復發率。現已有經皮冷凍聯合125I粒子治療胰腺癌的報道，并且獲得良好的治療效果[6、9]。

結果顯示，Ⅰ組Ⅳ期胰腺癌患者的平均生存期較Ⅱ組患者長，表明原發與轉移灶均行氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入療法與原發灶行125I粒子植入、轉移灶行氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入療法相比具有較大優勢。而且，原發與轉移灶多次行氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入療法的患者術后生存期較單次治療的患者顯著延長。由此可見，多次采用氬氦刀冷凍聯合125I粒子植入療法治療原發灶與轉移灶具有較好的治療效果。

由于冷凍及125I粒子植入屬于局部創傷性治療手段，術后出現血清淀粉酶升高、血小板減少、腹脹、腹水、發熱、感染和腹部出血等不良反應，但均在術后2周內經對癥治療逐步恢復正常，且無嚴重并發癥。此外，大部分患者術后得益于局部病灶的有效控制，疼痛評分明顯降低，生存質量得到了明顯改善。

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Efficacyofcombinationofpercutaneouscryosurgerywithiodine-125seedimplantationinthetreatmentofstageⅣpancreaticcancer

ZENGJian-ying,CHENJi-bing,YAOFei,LIUWei-qun,LIJia-liang,NIULi-zhi,ZUOJian-sheng,XUKe-cheng.

FudaCancerHospital,MedicalofJinanUniversitySchool,GuangZhou510665,China

Correspondingauthor:LIJia-liang,Email:Email:fudaclab@gmail.com

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of percutaneous cryosurgery combined with iodine-125 (125I) seed implantation on stage Ⅳ pancreatic cancer patients.MethodsEighty-one patients with stage Ⅳ pancreatic cancer were enrolled in this study and divided into two groups according to method of treatment. Group Ⅰ consisted of 50 patients, who underwent percutaneous cryosurgery combined with125I seed implantation therapy for both primary and metastasis tumors. Group Ⅱconsisted of 31 patients, who underwent125I seed implantation therapy for primary sites and cryosurgery combined with125I seed implantation therapy for metastasis tumors. The patients were followed for 2.5 years, and the adverse event rates, median survival time (MST) and the effect of treatment episodes on MST were compared.ResultsThe MST of Group Ⅰ and Ⅱ were 8 and 4 months, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.001). In Group Ⅰ, the MST of patients who received multiple treatments was significantly longer than those received single treatment (11vs. 7 months,P=0.0389). In group Ⅱ, the MST of patients who received multiple therapy was not significantly longer than those received single treatment (4vs. 3 months,P=0.99).ConclusionsCompared with controls who receive125I seed implantation for primary sites and cryosurgery combined with125I seed implantation therapy for metastasis tumors, multiple treatment of percutaneous cryosurgery combined with125I seed implantation in both primary and metastasis tumors can prolong stage Ⅳ pancreatic cancer patients′ survival.

Pancreatc neoplasms; Cryotherapy; Iodine radioisotopes; Treatment outcome

2012-10-25)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.005

廣東省廣州市海珠區產學研重大專項(2011-ZD-02)

510665 廣州，暨南大學醫學院附屬復大腫瘤醫院 廣州復大腫瘤醫院 廣州市復大腫瘤冷凍研究所

李家亮，Email:fudaclab@gmail.com