甜菜堿對戊四氮致癇大鼠海馬GFAP、甘氨酸和甘氨酸受體表達的影響*

王 輝, 王淑湘, 崔國利, 盧春鳳， 劉 蕾， 劉君星， 馬小茹, 王芳芳， 梁衍鋒， 吳佳梅， 毛金軍， 王淑秋△

(1佳木斯大學基礎醫學院，黑龍江 佳木斯 154007; 2佳木斯大學第一附屬醫院檢驗科，黑龍江 佳木斯154002)

甜菜堿對戊四氮致癇大鼠海馬GFAP、甘氨酸和甘氨酸受體表達的影響*

王 輝1, 王淑湘1, 崔國利2, 盧春鳳1， 劉 蕾1， 劉君星1， 馬小茹1, 王芳芳1， 梁衍鋒1， 吳佳梅1， 毛金軍1， 王淑秋1△

(1佳木斯大學基礎醫學院，黑龍江 佳木斯 154007;2佳木斯大學第一附屬醫院檢驗科，黑龍江 佳木斯154002)

目的研究甜菜堿對癲癇大鼠海馬膠質細胞原纖維酸性蛋白(GFAP)、甘氨酸(Gly)及甘氨酸受體(GlyR)表達的影響。方法將健康雄性Wistar大鼠隨機分為：正常對照組(腹腔注射生理鹽水，1.0 mL生理鹽水灌胃);癲癇組(腹腔注射戊四氮，1.0 mL生理鹽水灌胃);甜菜堿高、中、低濃度組(腹腔注射戊四氮，甜菜堿灌胃);丙戊酸鈉組(腹腔注射戊四氮，丙戊酸鈉灌胃)。實驗結束后大鼠眼眶取血檢測血清中同型半胱氨酸的含量；在低溫條件下迅速取腦組織，分析Gly含量的變化，免疫熒光檢測GFAP的水平，兔疫熒光和Western bloting檢測海馬區GlyR表達的變化。結果各組大鼠大發作潛伏期無顯著差異(P>0.05)，但是甜菜堿治療組較癲癇組的首次大發作持續時間顯著縮短(P<0.01)。癲癇組同型半胱氨酸的含量與正常組比較顯著降低(P<0.01)，甜菜堿高、低濃度組同型半胱氨酸含量與癲癇組比較明顯降低(P<0.05)。癲癇組甘氨酸的含量與正常對照組相比顯著下降(P<0.01)。甜菜堿高、中、低濃度組甘氨酸的含量與癲癇組比較顯著增高(P<0.01)。免疫熒光檢測GFAP結果，癲癇組與正常組比較顯著增高(P<0.01)，而甜菜堿高中低濃度與癲癇組相比顯著降低(P<0.01)。免疫熒光與Western bloting檢測GlyR結果，癲癇組GluR的表達與正常對照組相比顯著降低(P<0.01)，甜菜堿高、中、濃度組較癲癇組顯著升高(P<0.01)。結論甜菜堿具有較好的抗癲癇作用。

甜菜堿； 癲癇; 同型半胱氨酸； 膠質細胞原纖維酸性蛋白； 甘氨酸； 甘氨酸受體

癲癇(epilepsy)是神經系統疾病中僅次于腦血管疾病的第二頑癥，具有長期性、反復發作性和難治性的特點，嚴重危害人類的健康。癲癇發生機制是由于人腦皮層神經細胞過度興奮和(或)過度同步化引起的一系列短暫腦功能失常，是種慢性腦部疾病，具有反復發作、突然發生、突然終止、臨床癥狀表現多樣等特點。日前癲癇的治療仍以藥物為主，但是抗癲癇藥發展非常緩慢[1]。甜菜堿(betaine)對人體的心血管類、神經類、肝臟類和高半胱氨酸尿癥有一定的治療作用[2]。本實驗通過檢測甜菜堿對戊四氮(pentylenetetrazole,PTZ)所致癲癇大鼠血清中同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)含量以及對海馬膠質細胞原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、甘氨酸(glycine,Gly)和甘氨酸受體(glycine receptor，GlyR)表達的影響，旨在闡明甜菜堿的抗癲癇作用。

材 料 和 方 法

1動物

健康雄性清潔級Wistar大鼠，初始體重(200±20) g,由大連醫科大學提供。

2主要試劑

PTZ、甜菜堿、丙戊酸鈉和磺基水楊酸購自Sigma；兔抗GlyR購于Santa Cruz；PVDF膜購于Millipore；FITC標記的羊抗兔lgG購于北京中衫；Tween 20購于Americo；多聚賴氨酸處理過的防脫片、辣根過氧化物酶標記羊抗兔lgG、BSA、抗體稀釋液、PBS和枸櫞酸鹽購于武漢博士德生物工程有限公司；L-8900氨基酸分析儀購自HITACHI; EPS-300電泳儀購自上海天能科技有限公司。

3主要方法

3.1動物模型的建立 健康雄性清潔級Wistar大鼠48只，隨機分為:正常對照組;癲癇組;甜菜堿高、中、低濃度組；丙戊酸鈉組。癲癇組、甜菜堿組和丙戊酸鈉組每天腹腔注射PTZ(35 mg/kg)，連續注射28 d后停止給藥，1周后再次以上述劑量的PTZ點燃，選擇點燃后連續出現5次Ⅱ級以上癥狀并存活的動物做后續實驗；正常對照組每天腹腔注射相同體積的生理鹽水。從腹腔注射PTZ當天開始，甜菜堿高、中、低濃度組用甜菜堿灌胃，劑量分別為450 mg·kg-1·d-1、225 mg·kg-1·d-1和112.5 mg·kg-1·d-1。丙戊酸鈉組用丙戊酸鈉灌胃，劑量為200 mg·kg-1·d-1。正常對照組和癲癇組用生理鹽水灌胃，1.0 mL·d-1。大鼠癲癇發作采用Racine分級標準：0級，無發作反應；Ⅰ級，節律性口角、耳或面部肌肉抽動陣攣；Ⅱ級，點頭并伴隨更嚴重的面部肌肉抽動陣攣；Ⅲ級，出現前肢陣攣但不伴隨直立；Ⅵ級，前肢陣攣伴隨直立；Ⅴ級，全身強直陣攣發作而跌倒。

3.2血清中Hcy的含量檢測 大鼠眼眶取血，血液室溫放置1 h，4 000 r/min離心10 min，取上清，-80 ℃冰箱保存。待送佳木斯大學附屬醫院送檢。

3.3氨基酸分析儀檢測甘氨酸的含量 大鼠麻醉后斷頭，迅速取出海馬，精確稱重。置樣品于冰鎮玻璃管中，加入10%磺基水揚酸(100 mg/ 4 mL)，冰浴下以玻璃勻漿器乎動勻漿并離心(4 ℃、15 000 r/min, 20 min)，取上清液，-40 ℃冰箱凍存。

3.4免疫熒光法檢測海馬區GFAP和GlyR表達 切片脫蠟及水化，微波爐抗原熱修復，5%BSA封閉，分別滴加Ⅰ抗，4 ℃孵育過夜，PBS沖洗，熒光Ⅱ抗染色37 ℃，2 h。滴加PI 10 min。PBS洗片，封片。用Image-Pro Plus圖像處理軟件系統分析。

3.5Western bloting法檢測海馬區GlyR表達 4 ℃條件裂解30 min，12 000 r/min離心15 min，取上清；測定樣品蛋白含量；SDS聚丙烯酸胺凝膠電泳；4 ℃轉膜2 h，TBST漂洗3次；室溫封閉孵育1 h TBST,Ⅰ抗4 ℃孵育過夜,TBST漂洗3次,Ⅱ抗37 ℃平緩搖動孵育1 h,TBST漂洗3次,ECL發光顯影,CIS凝膠圖像處理系統分析。

4統計學處理

數據以均數±標準差(mean±SD)表示，組間均數比較用單因素方差分析，應用IBM SPSS Statistics 21.00統計軟件處理。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1動物模型復制

甜菜堿各濃度組和癲癇組所有動物均點燃成功，并經測試均可發生連續5次Ⅱ級以上癲癇發作，主要發生在PTZ腹腔注射后4 min內，且發作程度不一。大發作的典型癥狀為首先出現耳部和嘴部的陣攣、點頭、甩尾，進而發生前肢的陣攣抽搐并逐漸加重，最終導致四肢抽搐、不能站立、摔倒翻滾。正常對照組動物整個實驗過程中未出現任何級別的癇樣發作。

首次大發作的潛伏時間各組之間無差異，而持續時間各用藥組均小于癲癇組(P<0.01)，見表1。

表1各組大鼠大發作潛伏期和首次大發作持續時間

Table 1. Latency and duration of the first grand mal seizure in various groups(Mean±SD)

GroupnLatency(min)Duration(s)PTZ530.43±0.71240.58±10.42PTZ+betian(450mg·kg-1·d-1)730.68±0.83180.94±9.75##PTZ+betian(225mg·kg-1·d-1)733.00±0.67160.11±4.11##PTZ+betian(112.5mg·kg-1·d-1)632.75±0.82180.39±4.03##PTZ+sodiumvalproate630.12±0.48133.00±3.15##

##P<0.01vsPTZ.

2大鼠血清中同型半胱氨酸的含量

癲癇組同型半胱氨酸的含量與正常組比較顯著降低(P<0.01)；甜菜堿高、低濃度組同型半胱氨酸含量與癲癇組比較明顯降低(P<0.05)。而甜菜堿中濃度與癲癇組相比雖然也有所降低但差異無統計學意義(P>0.05)；甜菜堿高、低濃度組與丙戊酸鈉組相比差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2各組大鼠血清中同型半胱氨酸含量

Table 2. Level of homocysteine (Hcy) in serum of rats in various groups(μmol/L.Mean±SD)

GroupnHcyControl611.90±1.07PTZ59.30±1.24**PTZ+betian(450mg·kg-1·d-1)77.91±0.64#PTZ+betian(225mg·kg-1·d-1)78.67±1.13PTZ+betian(112.5mg·kg-1·d-1)67.47±0.89#PTZ+sodiumvalproate67.45±0.97#

**P<0.01vscontrol；#P<0.05vsPTZ.

3大鼠海馬中甘氨酸的含量

癲癇組Gly的含量與正常組比較顯著降低(P<0.01)；甜菜堿高、中、低濃度組和丙戊酸納組Gly含量與癲癇組比較明顯增高(P<0.01);甜菜堿高、中、低濃度組Gly含量與丙戊酸鈉組相比亦明顯增高(P<0.01)，見表3。

表3各組大鼠海馬中Gly含量

Table 3. Hippocampal Gly level of rats in various groups(μmol/L.Mean±SD)

GroupnGlyControl62.60±0.27PTZ51.67±0.10**PTZ+betian(450mg·kg-1·d-1)72.20±0.11##△△PTZ+betian(225mg·kg-1·d-1)72.27±0.08##△△PTZ+betian(112.5mg·kg-1·d-1)62.37±0.09##△△PTZ+sodiumvalproate62.00±0.13##

**P<0.01vscontrol;##P<0.01vsPTZ;△△P<0.01vsPTZ+sodium valproate.

4大鼠海馬區GFAP免疫熒光結果

癲癇組大鼠海馬區GFAP熒光強度與正常組比較顯著增高(P<0.01)；甜菜堿高、中、低濃度組和丙戊酸鈉組大鼠海馬區GFAP熒光強度與癲癇組比較明顯降低(P<0.01)；甜菜堿高、中、低濃度組與丙戊酸鈉組相比顯著增高(P<0.01)，見圖1、表4。

Figure 1. Expression of GFAP in the of hippocampus of rats (×400).A：control；B：PTZ；C：PTZ+betian(450 mg·kg-1·d-1)；D:PTZ+betian(225 mg·kg-1·d-1)；E：PTZ+betian(112.5 mg·kg-1·d-1)；F：PTZ+sodium valproate.

圖1各組大鼠海馬區GFAP的表達

表4各組大鼠海馬區GFAP熒光強度

Table 4. Fluorescence intensity of GFAP in the hippocampus of rats in various groups(Mean±SD)

GroupnFluorescenceintensityControl6197.00±0.21PTZ5250.07±0.65**PTZ+betian(450mg·kg-1·d-1)7220.00±0.03##△△PTZ+betian(225mg·kg-1·d-1)7229.05±14.69##△△PTZ+betian(112.5mg·kg-1·d-1)6230.86±0.01##△△PTZ+sodiumvalproate6217.67±3.72##

**P<0.01vscontrol；##P<0.01vsPTZ；△△P<0.01vsPTZ+sodium valproate.

5大鼠海馬區GlyR免疫熒光結果

癲癇組大鼠海馬區GlyR熒光強度與正常組比較顯著降低(P<0.01)；甜菜堿高、中、低濃度組和丙戊酸鈉組大鼠海馬區GlyR熒光強度與癲癇組比較明顯增高(P<0.01);甜菜堿高、中、低濃度組與丙戊酸鈉組相比亦顯著增高(P<0.01),見圖2、表5。

Figure 2. Expression of GlyR in the hippocampus of rats (×200).A：control；B：PTZ；C：PTZ+betian(450 mg·kg-1·d-1)；D:PTZ+betian(225 mg·kg-1·d-1)；E：PTZ+betian(112.5 mg·kg-1·d-1)；F：PTZ+sodium valproate.

圖2各組大鼠海馬區甘氨酸受體的表達

表5各組大鼠海馬區甘氨酸受體熒光強度

Table 5. Fluorescence intensity of GlyR in the hippocampus of rats in various groups(Mean±SD)

GroupnFluorescenceintensityControl6253.82±19.00PTZ5127.18±21.51**PTZ+betian(450mg·kg-1·d-1)7240.38±10.60##△△PTZ+betian(225mg·kg-1·d-1)7226.71±14.00##△△PTZ+betian(112.5mg·kg-1·d-1)6235.86±18.60##△△PTZ+sodiumvalproate6187.67±21.70##

**P<0.01vscontrol；##P<0.01vsPTZ；△△P<0.01vsPTZ+sodium valproate.

6Westernbloting結果

癲癇組大鼠海馬區GlyR表達與正常組比較顯著降低(P<0.01)；甜菜堿高、中、低濃度組大鼠海馬區GlyR蛋白表達與癲癇組比較明顯增高(P<0.01)，與丙戊酸鈉組比較亦明顯增高(P<0.01)，見圖3、表6。

討 論

癲癇是一組由大腦神經元反復、異常、過度同步化放電所引起的短暫中樞神經系統功能失常為特征的慢性腦部疾病，腦內抑制性神經系統功能減弱，而神經元興奮性增加及過度同步化發放是產生癲癇的基本條件。本實驗結果顯示甜菜堿治療組可以顯著減少大鼠癲癇大發作的持續時間，表明甜菜有抗癲癇作用。但是仍然不如經典抗癲癇藥物丙戊酸鈉效果顯著。

Figure 3. Expression of GlyR in the hippocampus of rats in va-rious groups. A：control ；B：PTZ；C：PTZ+betian(450 mg·kg-1·d-1)；D:PTZ+betian(225 mg·kg-1·d-1)；E：PTZ+betian(112.5 mg·kg-1·d-1)；F：PTZ+sodium valproate.

圖3各組大鼠海馬區甘氨酸受體蛋白的表達

表6各組大鼠海馬區甘氨酸受體蛋白表達

Table 6. Expression of GlyR in the hippocampus of rats in various groups(Mean±SD)

GroupnGlyRControl60.89±0.11PTZ50.63±0.04**PTZ+betian(450mg·kg-1·d-1)70.88±0.14##△△PTZ+betian(225mg·kg-1·d-1)70.86±0.12##△△PTZ+betian(112.5mg·kg-1·d-1)60.83±0.08##△△PTZ+sodiumvalproate60.73±0.02▲

**P<0.01vscontrol；##P<0.01vsPTZ；▲P<0.05vsPTZ;△△P<0.01vsPTZ+sodium valproate.

研究證實，Hcy為興奮性氨基酸，過度積聚能導致神經細胞興奮性增加和神經細胞損害，在癲癇病理形成中扮演關鍵角色。Hcy作為一種興奮性物質，通過刺激N-甲基-D-天門冬氨酸受體對神經元發揮毒性作用，導致神經損傷，并認為高Hcy血癥可能是癲癇發作的致病因素之一[3]。本實驗癲癇模型是經典方法PTZ點燃，各組Hcy均在正常值內，癲癇組大鼠血清中Hcy的含量降低說明在最后一次復燃大鼠后，機體本身會有抗癲癇作用；維持了4周的甜菜堿灌胃后，高、低濃度甜菜堿可顯著的降低了Hcy的含量，使其達到很好的抗癲癇效果。但中濃度甜菜堿對Hcy的降低作用不明顯，可能是由于研究樣品過小導致的。

星形膠質細胞對腦細胞外環境的控制中起關鍵作用，具有限制胞外鉀離子和興奮性氨基酸谷氨酸鹽堆積的作用[4]。而GFAP是星形膠質細胞特有的一種中間絲蛋白，常被作為星形膠質細胞的特異性標志物，它代表了大多數的神經膠質細胞。它的激活常出現在神經元受損的部位，并被認為是神經元受損的結果。隨著癲癇發生，神經元的損傷，星形膠質細胞顯著增殖，神經膠質瘢痕形成[5]。本實驗GFAP免疫熒光實驗發現癲癇組熒光強度增加，而用藥組均能緩解癲癇對神經元的破壞。

GlyR是一種經典的位于神經細胞突觸后膜的配體門控氯離了通道型受體，與Gly結合后開放，促進Cl-流入，因此也被稱為Gly門控氯離子通道。Cl-內流可使突觸后膜超極化，因此中和了興奮性神經遞質引起的去極化，發揮抑制效應。GlyR介導的抑制性神經傳遞在哺乳動物中樞神經系統反射活動、隨意運動調節和感覺信號的處理中具有重要作用[6]。Gly為抑制性氨基酸可提高神經元的保護性抑制，繼而減少海馬區神經細胞的凋亡[7]。因此Gly和GlyR減少會誘發癲癇。本實驗檢測出甜菜堿治療組其Gly和GlyR均會增加。而丙戊酸鈉在增加GlyR的方面并不是很強，說明甜菜堿的抗癲癇機制可能與GlyR信號有關而丙戊酸鈉的作用與GlyR無關。

Halle等[8]的研究發現，長途運輸前后給牛飼喂甜菜堿可明顯降低運輸中的應激并加快體重恢復速度。甜菜堿可以通過降低體內高半胱氨酸含量而減輕其對谷氨酸脫羧酶活性的抑制，有利于腦內γ-氨基丁酸的合成，使中樞抑制作用加強，從而起到緩和應激的作用[2]。同時甜菜堿提供甲基后生成Gly。本實驗發現甜菜堿可使Gly的含量及GlyR的表達增加，從而發揮其抗抗癲癇作用。其作用大于丙戊酸鈉。

丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥其作為抗癲癇首選的地位仍不可替代，但是其作用機制并不清楚，可能是與腦內抑制性神經遞質γ-氨基丁酸濃度升高有關。但是丙戊酸鈉在抗癲癇的同時有著諸多不良反應，包括體重增加、脫發、惡心、嘔吐、肝中毒、胰腺炎、惡血質、骨骼的無機物脫失、閉經、不孕和致畸。對肝臟的毒性作用發生率為萬分之一，屬特質性反應，與劑量無關，以不適、虛弱、思睡、面部浮腫、厭食和嘔吐為先驅癥狀。發作后有消化道和非消化道兩組癥狀，消化道癥狀包括厭食、惡心、嘔吐、腹痛和黃疸；非消化道癥狀包括嗜睡、水腫和出血傾向，此時應停藥、查肝功能。美國的丙戊酸鈉產品信息己將肝中毒歸入黑匣子[9]。本實驗中丙戊酸鈉使同型半胱氨酸降低是由于丙戊酸鈉對細胞色素P450系統有抑制作用，從而使血中Hcy水平降低[10]。這也可能是丙戊酸鈉抗癲癇的機制之一。

本實驗結果表明甜菜堿可以通過降低大鼠血清中同型半胱氨酸的含量，增加甘氨酸的含量及其受體的表達，而發揮抗癲癇的作用；而甜菜堿是一種無毒、無害、無污染的藥物，因此在臨床應用上有著非常廣闊的前景。

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EffectsofbetaineonexpressionofGFAP,glycineandglycinereceptorinhippocampusofpentylenetetrazole-inducedepilepticrats

WANG Hui1, WANG Shu-xiang1, CUI Guo-li2, LU Chun-feng1, LIU Lei1, LIU Jun-xing1, MA Xiao-ru1, WANG Fang-fang1, LIANG Yan-feng1, WU Jia-mei1, MAO Jin-jun1, WANG Shu-qiu1

(1DepartmentofPathophysiology,SchoolofBasicMedicalSciences,JiamusiUniversity,Jiamusi154007,China;2DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstAffiliatedHospitalofJiamusiUniversity,Jiamusi154002,China.E-mail:wang_shuq@163.com)

AIM: To study the effects of betaine on glial fibrillary acidic protein (GFAP), glycine (Gly) and glycine receptor (GlyR) expression in the hippocampus of rats with epilepsy induced by pentylenetetrazole (PTZ).METHODSForty-eight healthy male Wistar rats were randomly divided into control group, PTZ (35 mg·kg-1·d-1, intraperitoneal injection) group, PTZ+betaine (450 mg·kg-1·d-1, intragastric administration) group, PTZ+betaine (225 mg·kg-1·d-1, intragastric administration) group, PTZ+betaine (112.5 mg·kg-1·d-1, intragastric administration) group and PTZ+sodium valproate (200 mg·kg-1·d-1, intragastric administration) group. The rats in control group were intraperitoneally injected with saline at the same volume as PTZ injection, and those in control group and PTZ group

intragastric administration of saline at 1.0 mL·d-1. Rat behavior was recorded. Serum homocysteine (Hcy) level was measured. The expression of GFAP in the hippocampus was measured by immunofluorescence. Hippocampal Gly content was measured by an amino acid analysis system. The expression of GlyR was detected by immunofluorescence and Western blotting.RESULTSThere was no difference in the latency of grand mal seizures among groups (P>0.05). However, betaine treatment significantly decreased the duration of the first grand mal seizure compared with PTZ group (P<0.01). Serum Hcy level in PTZ group was significantly lowered compared with control group (P<0.01), and further decreased after betaine treatment (P<0.05). GFAP in PTZ group was significantly higher than that in control group (P<0.01), and decreased after betaine treatment (P<0.05). Gly in PTZ group was significantly lowered compared with control group (P<0.01), and increased after betaine treatment (P<0.05). The content of GlyR among groups showed the same trend as Gly.CONCLUSIONBetaine treatment shows antiepileptic effect, which may be related to its effects on the metabolites of Hcy and Gly.

Betaine; Epilepsy; Homocysteine; Glial fibrillary acidic protein; Glycine; Glycine receptors

R363

A

1000- 4718(2013)09- 1657- 05

2013- 01- 04

2013- 07- 16

國家自然科學基金資助項目(No.81241112)；黑龍江省研究生創新基金資助項目(No. YJSCX2011-375HLJ);黑龍江教育廳科學技術研究項目(No.11521276)

△通訊作者 Tel： 0454-8623638; E-mail: wang_shuq@163.com

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.09.021