原發性肝癌根治術后多次TACE方案預防復發的臨床研究

張岳林 孫軍輝 聶春暉 陳黎明 蔡麗霞 何健娣 章麗霞 王偉林 鄭樹森

·論著·

原發性肝癌根治術后多次TACE方案預防復發的臨床研究

張岳林 孫軍輝 聶春暉 陳黎明 蔡麗霞 何健娣 章麗霞 王偉林 鄭樹森

目的探討多次肝動脈化療栓塞(TACE)預防原發性肝癌(HCC)術后復發的臨床療效。方法回顧性收集2008年1月至2009年7月間HCC根治術后患者68例，其中單純手術治療的患者40例(對照組)和術后接受三次預防性TACE 的患者28例(研究組)，研究組患者均于術后1～2月給予首次預防性TACE，此后每隔2～4個月重復一次，總共三次。全部病例在根治術后隨訪36～40個月，對比分析兩組間1、2、3年的累計復發率。結果HCC根治術后，對照組1、2、3年累計復發率分別為57.5%、65.0%、67.5%。研究組1、2、3年累計復發率分別為7.1%、25.0%、28.6%。統計學分析研究組1、2、3年復發率均明顯低于對照組(P值均<0.05)。研究組所有患者TACE術后副反應較輕，未出現嚴重并發癥。結論HCC根治術后給予三次預防性TACE是安全有效的，可顯著降低術后復發率，延長肝癌患者無瘤生存期。

化療栓塞；原發性肝癌；腫瘤復發；根治性切除

肝癌根治性切除術已經成為治療原發性肝癌(HCC)的首選方式，但術后5年復發率高達60～70%，直接影響了肝癌的總體療效[1]。肝動脈化療栓塞術(TACE)作為肝癌術后的綜合治療方法之一已經被越來越多的外科醫師所接受，但對其療效仍有爭議。本研究的主要目的是分析HCC根治術后行三次預防性TACE的臨床價值，為HCC術后患者合理選擇預防性TACE提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2008年1月至2009年7月間我院HCC根治術后患者68例，其中單純手術治療者40例為對照組，術后接受三次預防性TACE者28例為研究組。本研究納入標準為：術后病理證實為原發性肝癌；術前與術中無遠處轉移；術中完整切除腫瘤，切緣距腫瘤>1～2 cm，余肝無可見殘癌。剔除標準為：合并其他腫瘤者；合并其他嚴重基礎疾病，包括呼吸系統疾病、心腦血管疾病等；臨床資料不全者及失訪者。所有患者術前均無TACE治療史，肝功能均為Child-P ugh A級。

1.2肝動脈化療栓塞(TACE) 研究組術后1～2個月給予首次預防性TACE，此后每隔2～4個月重復一次，總共三次。操作過程：DSA機監視下采用Seldinger技術經皮股動脈穿刺后置入導管鞘，導絲引導下將5F造影導管送至腹腔動脈或肝總動脈進行造影。確診無復發后，根據患者體表面積確定化療藥劑量，將導管或微導管引入肝臟供血動脈，緩慢灌注奧沙利鉑150～200 mg，羥喜樹堿(或三氧化二砷)20 mg，然后給予超液化碘油2～4 ml與表柔比星(或吡柔比星)20 mg混懸后栓塞。如果發現復發病灶，則根據復發灶的大小、數目、血供及肝功能情況給予積極的相應治療。

1.3隨訪 所有患者均于術后第一年每隔1～2個月復查一次，術后一年以上則每隔3～4個月復查一次。術后B超、CT、MRI或者肝動脈造影等任何影像學檢查發現肝內占位性病變并符合原發性肝癌的特征，則認為肝癌術后復發。如果影像學檢查均未發現肝內占位性病變，但術后血清AFP反復高于400 μg/L，排除活動性肝病或妊娠，也認為肝癌術后復發[2]。計算HCC術后復發時間以月為單位，即復發日期與手術日期之間的間隔。全部病例在HCC根治術后隨訪36～40個月，隨訪率為100%。

1.4統計學方法 兩組患者術前臨床與病理資料的比較，計量資料的比較采用獨立t檢驗，計數資料采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法計算兩組患者的累積復發率， Log-rank 檢驗比較兩組患者的累積復發率之間的差異，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組間術前基本情況比較 兩組患者在性別構成、年齡、有無肝硬化、腫瘤大小及數目、有無門靜脈癌栓、腫瘤有無包膜、甲胎蛋白(AFP)、HBsAg、HBeAg上均無顯著性差異(P值均>0.05)，表明兩組資料之間具有可比性(見表1)。

表1 兩組患者的臨床與病理資料比較

2.2兩組累積復發率比較 隨訪期內，對照組1、2、3年累積復發率分別為57.5%、65.0%、67.5%，研究組1、2、3年累積復發率分別為7.1%、25.0%、28.6%。統計學分析研究組1、2、3年復發率均明顯低于對照組(P值均<0.05)(見圖1～3)。

2.3TACE術后反應 研究組28例患者順利完成84次預防性TACE，其中有21次TACE術后出現上腹不適感(25.0%)，無需特別治療即可自行緩解；18次出現惡心、嘔吐(21.4%)，經止吐對癥治療后好轉；11次出現肝功能輕度損害(13.1%)，主要表現ALT/AST轉氨酶的升高，經保肝治療后恢復正常。研究組所有患者TACE術后未發現動脈夾層、肝膿腫、肝功能衰竭等嚴重并發癥發生。

圖1 兩組患者術后1年累積復發率比較

圖2 兩組患者術后2年累積復發率比較

圖3 兩組患者術后3年累積復發率比較

3 討論

外科根治性切除手術是治療原發性肝癌(HCC)的首選方式，但術后5年復發率高達60～70%[1]，研究原發性肝癌術后復發已經成為亟待解決的問題。 肝動脈化療栓塞(TACE)作為肝癌術后治療方式之一已經在臨床上廣泛應用[3]，但學術界對此仍有爭議。雖然國內外大多數學者對預防性TACE在HCC根治術后的臨床療效持肯定態度，認為術后行預防性TACE有助于消滅殘留的微小病灶，減少復發,尤其可減少腫瘤多中心生長的機會[4-6]，但仍有部分學者持懷疑或否定態度，奚韜等[2]研究結果顯示肝動脈化療栓塞并沒有顯著降低肝癌根治術后復發率，反而會導致肝功能損害。Hashimoto T等[7]認為肝癌術后經肝動脈化療栓塞可明顯降低患者的免疫功能，造成肝萎縮和肝功能受損而有利于腫瘤復發。本研究結果顯示，HCC根治術后接受三次預防性TACE患者1、2、3年累積復發率均明顯低于單純手術切除患者(P值均<0.05)，提示HCC術后給予三次預防性TACE能明顯降低術后復發率，改善患者預后，延長患者的無瘤生存期，因此HCC術后進行三次預防性TACE是十分有必要的。

就原發性肝癌術后行預防性TACE的首次時間和次數，目前尚沒有統一觀點。有學者認為術后4～6周開始行首次TACE治療[8]，也有學者認為術后3～4周行預防性TACE至少一次[9]，劉方等[10]認為首次預防性TACE于術后2～4周進行，治療間隔3～5個月，治療維持到術后2年。王建華等[11]認為肝癌切除術后40 d左右首次行預防性TACE，共進行三次。Kwok等[12]研究顯示術后2周內首次TACE，而接受1次與4次(治療間隔3個月)TACE的兩組間3年復發率差異無統計學意義。筆者認為HCC術后1～2個月機體免疫功能基本恢復而殘癌或癌前病變仍處于快速增值階段，此時首次TACE治療最為有利。如果間隔過長，殘癌細胞繼續增殖，瘤體會繼續增大，將造成難以控制的局面。有部分研究[13,14]報道，HCC術后1年內的腫瘤復發率最高、預后更差。劉鵬飛等[15]進一步比較了術后單純手術治療和術后接受預防性TACE患者1年內不同時間段肝癌的復發率，其研究結果顯示術后1～2個月內行預防性TACE有助于減少1年以內的近期復發率。本組資料是研究組患者在HCC根治性術后1～2個月首次TACE，若無復發灶，則依次行第2、3次，治療間隔時間為2～4個月，保證了患者的肝功能有足夠的間隔時間進行恢復,同時也覆蓋了1年內的復發高峰期。因此，本研究方案理論上既能及早有效的殺傷殘癌細胞或癌前病變，又能最大限度的保護肝功能。

總之，原發性肝癌根治術后行三次預防性TACE治療是安全、有效的，可顯著降低術后復發率，具有廣闊的臨床應用價值。關于HCC根治術后病例的選擇、預防性TACE的給藥方案等尚在進一步研究中。

[1] 沈鋒，吳孟超.肝癌切除術后的抗復發治療.中華醫學雜志，2005，11,85(41)：2886-2888.

[2] 奚韜，閆振林，王葵,等. 術后經導管動脈化療栓塞對不同病理特征肝癌的抗復發作用. 中華外科雜志，2007,45,(9)：587-590.

[3] 陳孝平，陳漢.肝膽外科學.人民衛生出版社，2005:700-713.

[4] Cheng HY, Wang X, Chen D, et al. The value and limitation of transcatheter arterial chemoembolization in preventing recurrence of resected hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol, 2005,11(23):3644-3646.

[5] Mathurin P, Raynard B, Dharancy S, et al. Meta-analysis: evaluation of adjuvant therapy after curative liver resection for hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther,2003,17(10):1247-1261.

[6] 程紅巖，徐雯，徐愛民,等. 肝動脈插管化療栓塞在預防肝癌術后復發中的應用價值.中華腫瘤雜志，2005,27(10)：626-628.

[7] Hashimoto T, Nakamura H, Hori S, et al. Hepatocellular carcinoma: efficacy of transcatheter oily chemoembolization in relation to macroscopic and microscopic patterns of tumor growth among 100 patients with partial hepatectomy. Cardiovasc Intervent Radicol,1995,18:82286.

[8] Zhong C, Guo RP, Li JQ, et al. A randomized controlled trial of hepatectomy with adjuvant transcatheter arterial chemoembolization versus hepatectomy along for Stage Ⅲ A hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol,2009,135:1437-1445.

[9] 漫彥文，劉劍勇，趙蔭農，等. 53例肝細胞癌患者根治性切除術后輔助肝動脈化療栓塞的生存分析. 中國腫瘤臨床，2012,39(17)：1321-1324.

[10] 劉方，郭秀英，李保國,等. 選擇性肝動脈化療栓塞術對30例肝癌根治術后預防復發的療效評價. 中國腫瘤臨床，2007,34(8)：454-456.

[11] 王建華. 肝癌綜合介入治療的現狀. 中華肝臟病雜志，2005,13(10)：721-723.

[12] Kwok Pc, Lain TW, Lain PW, et al. Randomized controlled trial to compare the dose of adjuvant chemotherapy after curative resection of hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol, 2003, 18: 450-455.

[13] Shah S A, Greig P D, Gallinger S, et al. Factors associated with recurrence after resection for hepatocellular carcinoma and outcomes. J Am Coll Surg, 2006,202(2):275-283.

[14] Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, et al. Risk factors contributing to early ad late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol, 2003, 38(2): 202-207.

[15] 劉鵬飛，劉榮華，徐荷，等. 原發性肝癌術后預防性TACE的意義(附433例病例隨訪). 中華肝膽外科雜志，2005,11(2): 81-82.

AClinicalStudyofRepeatedTranscatheterArterialChemoembolizationtoPreventTumorRecurrenceafterRadicalResectionforHepatocellularCarcinoma

ZHENGYue-lin,XUNJun-hui,NIEChun-hui,etal.

FirstAffiliatedHospitaltoSchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou,Zhejiang310003,China

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of 3 times transcatheter arterial chemoembolization (TACE)in the prevention of tumor recurrence after hepatectomy.Methods68 patients with hepatocellular carcinoma(HCC)who had undergone radical surgery between January 2008 and July 2009 were collected retrospectively.The patients were divided into two groups according receiving TACE or not:the control group (n=40)without receiving any TACE and the study group (n=28)with receiving 3 times prophylactic TACE after operation.The first TACE was performed via hepatic artery at 1-2 months after operation and repeated at every 2-4 months (a total of three times)for the study group. All cases were followed up for 36 to 40 months after surgery. The rates of cumulative recurrence between two groups was compared.ResultsThe 1-, 2-and 3-year cumulative recurrent rates in control group were 57.5%、65.0%、67.5% respectively, while as were 7.1%、25.0%、28.6% in the study group,respectively. Statistical analysis showed that relapse rate was lower in the control group than in the study group in 1, 2, 3 years (allP<0.05). Liver function damage of all patients in the study group were minimal after TACE and had no serious complications occurred.ConclusionFor hepatocellular carcinoma patients after hepatectomy, receiving 3 times preventative TACE is safe and effective to decrease the recurrence rates and extend disease-free survival interval.

Chemoembolization; Hepatocellular carcinoma; Tumor recurrence; Curative resection

傳染病重大專項(項目編號：2012ZX10002-017)；重大科技專項重點社會發展項目(項目編號：2009 c03012-1)

310003 杭州,浙江大學醫學院附屬第一醫院肝膽胰外科及器官移植重點實驗室

鄭樹森 E-mail：shusenzheng@zju.edu.cn