培美曲塞聯合卡鉑治療老年中晚期食管癌臨床療效觀察

孫靜 勝照杰

近年來,老年食管癌的發病率逐漸升高,現已成為最常見的消化道腫瘤之一[1],但多數患者就診時已發展至中晚期,失去手術治療的時機,因此化療成為中晚期食管癌的主要治療手段。目前經典的一線化療方案為FLP化療方案,但該方案胃腸道反應較重,對老年患者的療效不甚理想。有研究顯示培美曲塞具有廣泛的抗腫瘤作用,卡鉑同FLP方案中的順鉑相比胃腸道反應相對較輕[2],本研究通過將培美曲塞聯合卡鉑化療方案與FLP方案比較,探討培美曲塞聯合卡鉑治療老年中晚期食管癌的臨床療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年6月1日至2012年6月1日期間來河南省安陽市腫瘤醫院就診的老年中晚期食管癌患者36例,分為治療組和對照組,每組18例。治療組男12名,女6名,年齡范圍60～65歲,平均年齡(62.62±5.11)歲,對照組男10名,女8名,年齡范圍60～67歲,平均年齡(63.29±5.13)歲。兩組患者在性別、年齡等方面差異均無統計學意義(P＞0.05),見表1,兩組具有可比性。

表1 兩組患者在性別、年齡、分型及病變部位情況

1.2 選擇標準 入組患者年齡≤70歲,Karnofsky功能狀態評分≥60,按1976年全國擬定的食管癌臨床病理分期標準[1],病理學檢查證實為中晚期食管癌,長度≥5 cm,均有遠處轉移。吞鋇Χ線食管攝片和纖維食管鏡檢查均為食管癌表現,無法進行手術治療且無化療禁忌證。肝腎功能指標均正常。

1.3 治療方法 治療組采用培美曲塞聯合卡鉑化療方案。培美曲塞500 mg/m2,靜脈滴注,第一天；卡鉑按體表面積(0.3～0.4) g/m2,第一天,3周為一個化療周期。培美曲塞給藥前一天加用地塞米松預處理,用法為4 mg口服,bid,培美曲塞給藥當天及前后1天,改為qd；培美曲塞給藥前一周需服用葉酸,葉酸用量為400 μg/d,至少5次,給藥后改為qd,持續整個化療周期,培美曲塞停藥后繼續使用3周之后再停藥；培美曲塞給藥前一周還需肌注維生素B12一次,1000 μg/次,之后每三個化療周期肌注一次,與培美曲塞同一天給藥。對照組采用FLP化療方案,5-Fu500 mg/m2靜脈滴注,化療周期第1～5天用藥,亞葉酸鈣0.2 g/d靜脈滴注,第1～5天用藥,順鉑80 mg/m2靜脈滴注,第1～3天用藥,3周為一個化療周期。入組患者每人至少接受3個周期化療。兩組患者化療前血常規及肝腎功能檢查無異常,無化療禁忌癥。化療中定期復查,視化療情況加用止吐、升高白細胞類藥物。化療結束后進行吞鋇Χ線食管攝片和纖維食管鏡檢查等。全部患者化療周期3～6個,平均4個周期。

1.4 療效及不良反應評價 療效評價采用國際抗癌聯盟(UICC)近期療效標準[2],分四種情況。①完全緩解(CR)：上腫瘤小時,食管黏膜連續,走行基本正常。臨床體檢無腫瘤體征及癥狀,持續1個月以上。②部分緩解(PR)：吞鋇Χ線食管攝片顯示腫瘤縮小≥50%,無新癌灶出現,持續1個月以上。③穩定(SD): 吞鋇Χ線食管攝片顯示腫瘤縮小＜50%或增大≤25%,持續1個月以上。④進展(PD)：吞鋇Χ線食管攝片顯示腫瘤增大≥25%或出現新癌灶。將CR和 PR患者作為有效病例,總緩解病例數(RR)=CR+ PR。

不良反應主要記錄藥物的毒副作用,評價標準參照WHO1987 年制定的標準[1]。

1.5 統計學方法 使用SPSS17.0統計學軟件進行分析,計量資料用均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗,計數資料用例數表示,采用χ2檢驗,等級資料采用Mann-Whitney U檢驗,(P＜0.05)表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者化療療效的比較 治療組與對照組經過化療后的臨床療效結果見表2。治療組的總緩解率(RR=77.8%)顯著高于對照組(RR=44.4%),差異有統計學意義(χ2=4.208,P=0.040)。化療后兩組四種化療效果經統計學檢驗差異無統計學意義(Z=-1.655,P=0.098)。

2.2 兩組化療藥物不良反應的比較 可反映化療藥物不良反應的表現包括WBC降低(Ⅲ度及其以上)、Plt降低(Ⅲ度及其以上)、貧血(中度以上)、消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹瀉等)、疲勞感、神經毒性及肝腎功能下降等。兩組患者化療藥物不良反應的結果見表3。治療組WBC下降、Plt下降、貧血、疲勞感及肝腎功能下降的病例數少于對照組,但差異無統計學意義(WBC下降：χ2=2.090,P=0.148；Plt下降：χ2=2.571,P=0.109；貧血：χ2=0.364,P=0.546；疲勞感：χ2=1.870,P=0.171；肝腎功能下降：χ2=1.125,P=0.289)。治療組惡心、嘔吐及腹瀉的病例數少于對照組,差異有統計學意義(惡心、嘔吐：χ2=4.050,P=0.044；腹瀉：χ2=4.500,P=0.033)。在神經毒性方面,治療組出現神經毒性癥狀的病例數高于對照組,差異有統計學意義(χ2=4.050,P=0.044)。

表2 兩組患者化療后臨床療效的比較

表3 兩組患者化療藥物不良反應的比較

3 討論

近年來,由于生存環境和飲食習慣的改變,食管癌已成為最常見的消化道惡性腫瘤之一[3]。因為其早期臨床癥狀較少,診斷率較低,許多患者確診時已發展為中晚期階段,失去了手術治療的機會,此時化療成為主要的治療手段。食管癌的經典一線治療方案為FLP化療方案,即5-Fu和順鉑聯合化療。但該方案尚存在不足之處,如中老年人化療后WBC降低,惡心、嘔吐及腹瀉等消化道癥狀嚴重,肝腎功能損害發生率高,神經毒性嚴重,復發率高等。因此,老年中晚期食管癌的化療方案有待進一步改善。

培美曲塞屬于抗葉酸制劑,抗腫瘤機制為抑制腫瘤細胞的DNA和RNA合成。培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑,通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程,抑制細胞復制,從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示,培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性,這些酶都是合成葉酸所必需的酶,參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程,培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。有研究表明該藥物對多種腫瘤細胞有抑制作用,在胸膜間皮瘤的相關研究中證實有效率和生存時間與傳統化療藥物相比有所提高[4],非小細胞肺癌的治療中療效與多西他賽相似,但不良反應相對較輕。卡鉑有抑制腫瘤生長的作用,并且卡鉑的胃腸道反應比順鉑要輕得多,與經典FLP化療方案相比有明顯優勢,可以應用于中老年中晚期食管癌化療。本研究中治療組緩解率明顯高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。化療后兩組四種化療效果經統計學檢驗差異無統計學意義(P＞0.05)。其原因可能是樣本含量較少,不能明顯的反映兩種化療方案在緩解療效上的差異,若要探討療效緩解程度的不同,需擴大樣本量后進一步研究分析。培美曲塞可有效的抑制胸膜間皮瘤細胞的生長,對食管癌瘤細胞可能具有相似的作用,因此培美曲塞聯合卡鉑化療方案在老年患者中晚期食管癌治療方面臨床應用價值大。

治療組與對照組用藥后的不良反應經比較發現,治療組所用藥物對造血系統的影響相對較小,WBC、PLT下降及貧血例數均小于對照組,出現疲勞感和發生肝腎功能損害的病例數比對照組少,但兩組的差異無統計學意義(P＞0.05),原因可能是病例數偏少,不能有效的反映兩種化療方案不良反應的差異。培美曲塞聯合卡鉑化療方案對造血系統以及肝腎功能的影響還需擴大樣本含量后進一步研究。實驗結果中,治療組的消化道癥狀(惡心、嘔吐和腹瀉)明顯輕于對照組,神經毒性發生率明顯高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05),主要原因是治療組化療方案中使用胃腸道反應小的卡鉑取代了經典方案中的順鉑,從而降低了不良反應中消化道癥狀的發生率。

綜上所述,培美曲塞聯合卡鉑治療老年中晚期食管癌的臨床療效可靠,相對傳統化療方案不良反應小,適用于老年中晚期食管癌的臨床治療。

[1] 孫燕.內科腫瘤學.北京: 人民衛生出版社,2001: 531.

[2] Gerondakis S,Siebenlist U.Roles of the NF- kappa B pathway in lymphocyte development and function .Cold Spring Harb Perspect Biol,2010,2(5):a000182.

[3] Boehmer AL.Paediatric asthma: Everything that seemed to be certain no longer is.Paediatr Respir Rev,2010,11(3):185-190.

[4] 廖子君,南克俊,韓軍.現代腫瘤治療藥物學.西安: 世界圖書出版西安公司,2002:29.