阿德福韋酯和恩替卡韋治療拉米夫定耐藥慢性乙肝臨床療效和成本評價

劉昕 劉宇

隨著拉米夫的廣泛應用,其耐藥問題逐漸成為關注的焦點。在拉米夫定治療過程中,對病毒的有效抑制能力明顯下降或者喪失,稱為表型耐藥。耐藥主要體現為藥物敏感性明顯下降、病毒反彈,YMDD變異等。資料顯示,拉米夫定治療l、2、3、4年的變異率分別為14%、38%、49%和67%[1]。臨床上出現拉米夫定耐藥后部分患者的臨床表現為病情波動,少數患者表現為病情惡化甚至死亡。目前對于拉米夫定耐藥患者的措施主要是改用其他藥物抗病毒治療,如干擾素、阿德福韋酯和恩替卡韋等,但國內學界對上述幾種藥物的用法、療效長期存在爭議。本研究分析對比阿德福韋酯和恩替卡韋治療拉米夫定耐藥慢性乙肝臨床療效及成本,為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象：2010年1月至2011年12月本院就診已產生拉米夫定耐藥的慢性乙肝56例,分為A、B兩組。A組28例,其中男21例,女7例,19～56歲,平均(33.5±9.5)歲,B組28例,其中男20例,女8例,23～55歲,平均(30.5±8.1)歲。兩組在性別、年齡、病程的差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。入組標準:①按2000年西安全國會議慢性乙型病毒性肝炎診斷標準[2]確診為慢性乙肝的患者； ②患者ALT測定高于正常值上限2倍且低于正常值上限10倍；③患者接受拉米夫定治療半年以上,血清中HBV-DNA拷貝數一度下降,然后又上升兩個對數級；④篩選期間HBV-DNA＞105拷貝/ ml；排除標準：①合并其他病毒性肝炎或有其他導致慢性肝炎活動的患者；②失代償性肝病證據者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組患者口服阿德福韋酯10 mg/d,加服拉米夫定100 mg/d；B組患者口服服恩替卡韋1 mg/d。療程均為48周。

1.2.2 療效判定 在治療12周和48周化驗檢查HBV-DNA(HBV-DNA＜103拷貝/ml或下降2log10拷貝/ml為病毒學應答有效)、HBeAg陰轉率、ALT復常率。不良反應主要觀察臨床癥狀、體征、腎功能變化。

1.2.3 統計學方法 計數資料進行χ2檢驗。

2 結果

2.1 療效分析 兩組治療12周、48周HBV-DNA應答、HBeAg 轉陰率、ALT復常率比較詳見表1、表2。

表1 治療12周HBV-DNA應答、HBeAg轉換率、ALT復常率數據表

表2 治療48周HBV-DNA應答、HBeAg轉換率、ALT復常率數據表

不良反應：治療期間,患者耐受性均良好。兩組患者均未發現相關的腎功能損害及其他影響治療的不良事件。

2.2 成本評估 治療成本(C)是指患者在接受某一特定方法或藥物治療所消耗資源的價值。因患者均為口服給藥,故只計算48周的藥物成本。按本院2011年的價格計算,零售價:拉米夫定每片14.78元；阿德福韋酯每片18.15元；恩替卡韋每片34.28元。A、B組藥物總成本: CA=(14.78+18.15)×7×48=11064元；CB=34.28×2×7×48=23040 元。

3 討論

拉米夫定是抑制具有逆轉錄活性的HBV-DNA聚合酶,干擾HBV-DNA的合成,中止DNA鏈的延長,有效抑制HBV復制。阿德福韋酯也是通過直接抑制DNA多聚酶來抑制HBV復制,但由于其作用于HBV-DNA多聚酶的不同靶點,這就是阿德福韋酷與拉米夫定不具有交叉耐藥的理論基礎。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物,細胞內代謝相關研究表明[3,4],與其他抗病毒藥物相比,恩替卡韋的磷酸化過程非常有效,從而抑制HBV-DNA復制的全部三個步驟：啟動、逆轉錄和合成。

本文研究表明,A、B兩組患者經過48周治療HBVDNA應答率、ALT復常率均有明顯效果。表2數據證明HBV-DNA應答率達到70%以上,ALT復常率60%以上,且兩組結果差異無統計學意義(P＞0.05)。研究同時表明,B組服藥12周后HBV-DNA應變率、HBeAg陰轉率、ALT復常率均高于A組(P＜0.05) ,表明恩替卡韋起效較快,在療程12周時效果更明顯。從用藥成本分析,A組用藥成本較低,成本-效果比優于B組。

[1] Westland CE,Yang H,Delaney WE,et al.Activity of adefovir dipivoxil against all patterns of lamivudine -resistant hepatitis B viruses in patients .J Viral Hepat,2005,12(1):67-73.

[2] 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會,肝病學分會.病毒性肝炎防治方案.中華肝臟雜志,2000,8 (6):324-329.

[3] Chang T T,Gish R G,Hadziyannris S J,et al.A dose-ranging study of the Efficacy and tolerability of entecavir in Lmaivudinerefractory chronic hepatitis B Patients .Gasrtoenterology,2005,129(4):1198-1209.

[4] 李大魁,杜小莉.抗乙肝病毒新藥恩替卡韋藥學概述.中國醫學論壇報,2006.