埃索美拉唑治療胃食管反流病重疊功能性消化不良臨床研究

任 輝 黃志剛 浙江省寧波市醫療中心李惠利醫院消化科 寧波315040

胃食管反流病（簡稱GERD）是指胃或十二指腸內容物反流入食管引起的以燒心、反酸為主要特征的臨床綜合征，除了典型的癥狀外，還可以出現食管外的癥狀，包括反復喉痙攣發作、反流性哮喘、反流性咳嗽、聲音嘶啞、反流性咽喉炎、牙侵蝕以及中耳炎等，其主要發病機制是食管運動障礙，如下食管括約肌（LES）關閉不全、一過性LES 松弛（TLESR）增加、食管清除反流物能力下降［1-2］。臨床上質子泵抑制劑（PPI）既是治療胃食管反流病最常用藥物［3］，也是治療功能性消化不良的常用藥物［4］。筆者應用埃索美拉唑治療胃食管反流病重疊功能性消化不良，觀察其臨床效果及作用機制，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年1月—2012年8月本院門診或住院就診，有典型燒心和反酸，合并有餐后飽脹不適、早飽、上腹痛、上腹燒灼感等癥狀，診斷為胃食管反流病重疊功能性消化不良的患者36例，男20例，女16例，平均年齡（49.1±12.3）歲，病程8個月～4年，平均（2.6±0.7）年。

1.2 診斷標準 ①有典型的燒心和反酸癥狀，內鏡下有反流性食管炎的表現（內鏡檢查分級按洛杉磯LA分級法），如內鏡檢查陰性，行24h食管pH監測提示過度酸反流。②餐后飽脹不適，早飽，上腹痛，上腹燒灼感癥狀至少出現一種；無可以解釋上述癥狀的結構性疾病的證據；癥狀出現至少6個月，近3個月符合上述標準。同時符合上述兩條的患者，排除其他原因引起的食管病變如（真菌性食管炎、藥物性食管炎、食管癌、食管賁門失遲緩癥）、心源性胸痛、消化性潰瘍、胃十二指腸腫瘤、膽道疾病、胃食管手術等，可診斷為胃食管反流病重疊功能性消化不良［4-5］。

2 方 法

2.1 藥物治療 清晨空腹口服埃索美拉唑（商品名：耐信）40mg，1天1次，療程8周。治療前后分別進行以下指標評估：①癥狀評估；②胃鏡檢查；③24h食管pH+阻抗監測；④高分辨率食管測壓。

2.2 臨床癥狀評分 患者反酸、燒心、胸痛、餐后飽脹、早飽、噯氣、上腹燒灼感、上腹痛等消化道癥狀嚴重程度按李克特量表（Likert scale）進行評分，無癥狀，0 分；輕度癥狀或偶發癥狀、不影響日常活動和睡眠，1 分；中度癥狀，偶爾影響日常活動、但不影響睡眠，2分；重度癥狀，嚴重影響日常生活和睡眠，3分［6］。

2.3 內鏡檢查 參照洛杉磯（LA）分級法［7］。正常：食管黏膜沒有破損；A級：1個或1個以上黏膜破損，長徑≤5mm；B級：1個或1個以上黏膜，長徑＞5mm，但無融合性病變；C級：黏膜破損有融合，但＜75%的食管周徑；D級：黏膜破損有融合，至少達到75%的食管周徑。

2.4 高分辨率食管測壓［8］應用荷蘭Medical Measurement Systems B.V（MMS）公司的Solar GI 高分辨率臺式胃腸動力學檢查系統，參照芝加哥分類標準評估［9-10］。檢查前禁食12h，經鼻孔插入測壓導管，左側臥位，予10 次濕咽（每次咽水5mL，兩次間隔30s），記錄治療前后的綜合松弛壓力（integrated relaxation pressure，IRP）、遠端收縮積分（distal contractile integral，DCI）、收縮前沿速度（contractile front velocity，CFV）、下食管括約肌靜息壓力（lower esophageal sphincter pressure，LESP）、食團內壓（intra bolus pressure，IBP）等。

2.5 24h 食管pH+阻抗（pH-MII）監測 應用荷蘭Medical Measurement Systems B.V（MMS）公司的便攜式Ohmega pH-MII 測定儀，包括便攜式數據記錄儀及具有8個阻抗電極和1個pH 電極的阻抗-pH導管。阻抗電極分別位于距導管頂端2、4、6、8、10、14、16、18cm 處，pH 監測電極位于距導管頂端5cm處，受試者檢查前1 周停用影響胃酸及胃動力的藥物，空腹12h 以上，經鼻孔將電極插入胃食管，pH 值電極置于下食管括約肌上5cm 處（MMS Solar GI 高分辨率臺式胃腸動力學檢查系統標定LES位置），進行24h，記錄生活和相關癥狀事件的時間，記錄監測結束后將數據導入計算機，專用軟件進行自動分析內容主要包括治療前后的pH＜4 時間百分比、pH＜4反流次數、DeMeester計分［12］及弱酸反流、堿反流。

2.6 統計學方法 所有數據應用SPSS19.0 軟件進行處理，治療前后比較采用配對t 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 臨床癥狀評估 埃索美拉唑治療后患者的反酸、燒心、胸痛、上腹燒灼、上腹痛癥狀明顯好轉，癥狀評分明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05，P＜0.01）；而餐后飽脹、早飽、噯氣癥狀無好轉，癥狀評分無顯著下降（P均＞0.05），見表1。

表1 治療前后癥狀評分比較（） 分

表1 治療前后癥狀評分比較（） 分

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

3.2 胃鏡療效評估 治療后，食管炎治愈23例，內鏡下黏膜病變徹底消失；好轉8例，內鏡下黏膜病變改善≥1個級別；無效5例，內鏡下黏膜病變無減輕。有效率86.1%。

3.3 高分辨率食管測壓 標準劑量埃索美拉唑8周治療后，高分辨率食管測壓的IRP、DCI、CFV、IBP、LESP各指標均無明顯變化，各指標差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 治療前后各指標值比較（）

表2 治療前后各指標值比較（）

3.4 24h食管pH監測 標準劑量埃索美拉唑8周治療后患者的pH＜4 時間百分比明顯下降、pH＜4 反流次數明顯下降、DEMEESTER 計分明顯減少，差異有統計學意義（P 均＜0.05）；治療后的堿反流次數則顯著高于治療前，差異有統計學意義（P 均＜0.05）;治療后的弱酸反流次數亦有所增加，但差異無統計學意義（P＞＜0.05），見表3。

表3 治療前后24小時pH-MII評估（）

表3 治療前后24小時pH-MII評估（）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

4 討論

抑酸劑是目前公認的治療GERD的主要藥物，也是治療功能性消化不良的主要藥物，其中埃索美拉唑是最新一代PPI，該藥通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌，為壁細胞中質子泵的的特異性抑制劑。埃索美拉唑在代謝與排泄上完全經細胞色素P450 酶系統（CYP），埃索美拉唑的大部分代謝依靠多形性的CYP2C19，生成埃索美拉唑的羥化物和夫甲基代謝物，剩余部分依靠另一特殊異構體CYP3A4代謝生成埃索美拉唑砜，后者為血漿中的主要代謝物。在藥物代謝動力學上表現為代謝率低，血漿濃度高，抑制胃酸分泌的時間長等特點。

近年來既存在食管癥狀又有消化不良癥狀的患者越來越多，其中大部分可診斷為胃食管反流病重疊功能性消化不良。理論上PPI 制劑如埃索美拉唑治療這類疾病，應取得較好的效果，但是實際效果卻不盡人意。本試驗臨床癥狀評估上顯示埃索美拉唑治療后，患者反酸、燒心、胸痛、上腹燒灼、上腹痛明顯好轉，但是餐后飽脹、早飽、噯氣無改善，治療效果不佳。內鏡評估上顯示埃索美拉唑能減少食管炎癥，促進黏膜損傷修復。傳統的食管測壓研究提示PPI 能增加下食管括約肌壓力（LESP），對食管蠕動也有一定加強作用，PPI能明顯促進食管炎癥和潰瘍愈合，以致把PPI列為治療GERD首選藥物［11］。但是根據傳統4-8通道測壓結果對于疾病診斷敏感性和特異性均差強人意［12］。隨著高分辨率食管測壓的出現，新技術改進了評估食管功能的指標，能更準確地描述食管運動功能。最近2年國外高分辨率食管測壓的研究，顯示PPI 對于食管運動功能改善作用有限，PPI 不能明顯增加LESP、不能增加食管蠕動，本研究中利用高分辨率食管測壓研究埃索美拉唑的作用也未有證據表明能改善食管功能。通過24h 食管pH-MII，顯示埃索美拉唑減少強酸反流，不能減少弱酸反流，堿反流反而有增加，故埃索美拉唑對抗食管異常反流作用尚有缺陷。PPI破壞胃酸屏障作用，會導致胃內細菌定植［13］和腸道菌群紊亂［14］，PPI還具有延長胃排空時間，影響食物消化，最終可引起腹脹、腹痛等癥狀［15］。因而本研究中患者使用埃索美拉唑后餐后飽脹、早飽、噯氣等癥狀無緩解，部分反而有所加重。

綜上所述，胃食管反流病重疊功能性消化不良患者從埃索美拉唑治療中能真正獲益多少還是未知之數，我們可以通過擴大樣本數、種族數等更加準確的評估埃索美拉唑的作用，也許在PPI基礎上聯用其他藥物譬如促動力藥物可能更加合適，這方面還有待進一步研究論證。

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