1例腎病綜合征繼發肺栓塞患者的用藥分析與藥學監護

林海霞，劉秋莎，匡 扶，官真水

(1．四川省雙流縣第一人民醫院，四川 成都 610200;2．重慶醫科大學附屬永川醫院，重慶 402160;3．重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶 400010)

腎病綜合征是由多種疾病引起的腎小球疾病中的一組臨床癥候群，通常以腎小球基底膜通透性增加伴腎小球濾過率降低為主，臨床表現為大量蛋白尿(＞3．5 g/d)，可有脂質尿以及低蛋白血癥(血清白蛋白＜30 g/L)、高脂血癥、水腫等[1]。血栓栓塞是其常見的嚴重的致死性并發癥之一，因患者體內纖維蛋白原增高、血小板數量增加等病變，導致機體處于高凝狀態，極易形成靜脈血栓而誘發肺栓塞[2]。肺栓塞是由內源性或外源性栓子堵塞肺動脈或其分支引起循環障礙的臨床和病理生理綜合征，常見誘發因素有易栓傾向(蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原基因突變等)和獲得性危險因素(肥胖、高齡、腫瘤、靜脈血栓等)[3]。腎病綜合征是其獲得性危險因素中的一種。現從臨床藥師的角度，以治療藥物的用藥監護及藥品不良反應為切入點，分析腎病綜合征繼發肺栓塞的臨床治療。

1 病歷摘要

患者男，42歲，體重指數22 kg/m2。因“左下肢腫痛1+月，胸痛、咳嗽伴咯血1周”入院。6月前確診為腎病綜合征，目前口服醋酸潑尼松片15 mg、每日1次，雙嘧達莫片75 mg、每日3次，阿司匹林片100 mg、每日1次等對癥支持治療。1月前患者無明顯誘因出現左下肢腫脹伴疼痛，為非凹陷性水腫，皮溫稍高，周徑較右下肢增粗，無皮膚顏色改變，關節活動不受限，無發熱、畏寒等其他不適，當地醫院彩超提示“左下肢靜脈血栓形成”，給予對癥治療(具體不詳)后左下肢腫痛有所緩解。1周前患者突發左側胸痛，伴咯血、氣緊、胸悶，動則心累、氣緊加重，汗多，咯血為少量暗紅色，每日總量約5 mL，為進一步治療轉入醫院呼吸科。入院體格檢查查示體溫36．1℃，脈搏 78次/分，呼吸23次/分，血壓117/75 mmHg，左下肢非凹陷性水腫。胸部增強CT示雙肺散在感染，左肺動脈栓塞，右肺下葉背段結節，多系炎癥性肉芽腫。四肢靜脈彩超提示左下肢深靜脈血栓形成。血常規示白細胞計數(WBC)18．12 ×109/L(↑)，中性分葉核粒細胞百分率(N)83．1%(↑)，血小板計數 151×109/L。肌紅蛋白 23．84 ng/mL(↓)，肌鈣蛋白 － T 5．4 ng/L，尿鈉素 71 pg/mL。血白蛋白 35．2 g/L(↓)，甘油三酯 1．38 mmol/L，膽固醇 4．86 mmol/L，低密度脂蛋白2．76 mmol/L，肌酐 79 μmol/L。肝功能正常。小便常規示尿蛋白定性0．2(+);凝血常規示國際標準化比值(INR)0．98，纖維蛋白原5．14 g/L，D －二聚體 4．39 mg/L。動脈血氣示氧分壓 98 mmHg，二氧化碳分壓 38．3 mmHg，氧飽和度 97．3% ，酸堿度 7．426。入院診斷為肺栓塞伴感染、左下肢靜脈血栓形成、腎病綜合征。

2 病因分析

腎病綜合征患者是肺栓塞的高危人群，常見的危險因素有:血清白蛋白降低，促使肝臟合成纖維蛋白及多種凝血因子，同時大量抗凝因子和纖溶酶從尿中丟失，使機體處于促凝血與抗凝血失衡狀態，繼而出現高凝狀態，誘發血栓的形成[4];高脂血癥及血小板功能亢進，促使血液黏度增加，也易導致血栓形成;腎病綜合征需長期足量使用糖皮質激素，而激素可促使血小板及凝血因子增加、血脂升高，從而加重機體的高凝狀態;年齡因素的影響，年齡越大，患者越易出現動脈硬化，血管內皮功能紊亂，導致高凝狀態。此例患者為中年男性，且無動脈硬化等基礎疾病，故年齡因素引起的肺栓塞可能性較小;血常規示血脂及膽固醇正常，可排除高血脂癥引起的血栓;結合患者基礎疾病及用藥史，可推斷腎病綜合征引起機體的高凝狀態及長期使用糖皮質激素引起血液黏度增加均為本次肺栓塞的誘發因素。

3 藥物治療方案設計

患者確診為腎病綜合征繼發肺栓塞，因左下肢為新發血栓，故左下肢制動2周，以防血栓隨血液流動脫落進入肺動脈，再次形成新的肺栓塞。入院時動脈血氣未見明顯異常，無低氧血癥，故未行吸氧治療，但需密切監護動脈血氣。針對患者病情，臨床藥師協同醫生制訂了以下治療方案(見表1)。

表1 患者治療過程中藥物使用情況

肺栓塞治療(抗凝):據急性肺栓塞危險度分層表[5]，患者屬于低危組。目前國際上對于血液動力學穩定、非大面積肺栓塞的治療主要以抗凝為主[3，5]。抗凝治療中，常用藥物有普通肝素、低分子肝素、華法林。由于普通肝素使用過程中易出現自發性出血、血小板減少、使用時需密切監測活化部分凝血活酶時間(APTT)變化等不足，逐漸被低分子肝素取代。低分子肝素主要對抗凝血因子Ⅹa具有較強的活性，而對血小板無選擇性，故推薦劑量的低分子肝素不易引起自發性出血反應及血小板減少癥，治療期間也無需監測APTT的變化。華法林是長期抗凝治療的首選藥物，通過抑制維生素K在肝臟內合成凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ而發揮抗凝作用，因對已合成的凝血因子無效，故初次使用時抗凝作用不佳。另外，華法林對具抗凝血作用的蛋白C和蛋白S有一定的抑制作用，可誘發凝血作用增加(尤其對于先天缺乏蛋白C及蛋白S的患者，女性多于男性)。故肺栓塞抗凝治療方案推薦華法林與低分子肝素聯合使用3～5 d，通過監測INR的變化，逐步停用低分子肝素并調整華法林的劑量[3]。因此，最初制訂的抗凝治療方案為低分子肝素鈣聯合華法林。據急性肺栓塞診療指南[3]，抗血小板藥物不能滿足急性肺栓塞或深部靜脈血栓的抗凝要求，肺栓塞患者主要給予溶栓、抗凝治療。為避免抗血小板藥物(如阿司匹林)與華法林發生相互作用，增加出血風險，故臨床藥師建議停用抗血小板藥物。最終，臨床醫生單用雙嘧達莫抗血小板治療。

抗感染治療:由于腎病綜合征患者免疫力低下、營養不良(低蛋白)、長期服用激素等，極易誘發感染。入院時胸部CT、血常規等輔助檢查及臨床表現證實患者肺部存在感染，有抗感染指征。由于患者在院外使用大量抗菌藥物(具體不詳)治療效果不佳，為覆蓋肺部常見病原菌及可能出現的耐藥菌，選擇超廣譜抗菌藥物帕尼培南倍他米隆治療較適宜，同時在使用抗菌藥物前取深部痰做病原學檢查，為抗菌藥物的調整提供依據。治療3 d后復查血常規，監測患者臨床癥狀有無好轉，評估抗菌藥物治療效果。如抗感染治療有效，為避免超廣譜抗菌藥物誘發的菌群失調等不良反應，治療1周后可根據患者病情及病原學檢查結果降階梯調整抗菌藥物。

化痰治療:肺部感染的控制需進行有效的排痰，故化痰藥物的應用較重要。根據祛痰藥應用原則[6]，針對患者的黏液痰，選擇粘液溶解劑氨溴索較適宜。氨溴索能促使痰液中酸性糖蛋白纖維斷裂，從而降低痰液黏稠度;同時可降低黏液痰的吸附力或分泌物表面張力，使痰液易被咳出。治療中還加用了痰熱清及標準桃金糧油加強排痰，兩者均有溶解黏液、調節分泌的作用。

腎病綜合征治療:6月前患者診斷為腎病綜合征，并給予糖皮質激素等對癥治療。腎病綜合征治療主要以糖皮質激素為主，激素通過抑制炎癥反應及免疫反應影響腎小球基底膜通透性而達到消除尿蛋白的作用。從治療情況看，患者對糖皮質激素治療有效，未出現激素耐受，故繼續口服醋酸潑尼松治療，維持當前使用劑量。因激素及華法林的使用可加重患者胃腸道不良反應，故加用法莫替丁保護胃黏膜。骨質疏松是長期大量使用糖皮質激素易出現的不良反應之一，骨密度的降低在糖皮質激素使用6個月以上時最易發生，故加用阿法骨化醇軟膠囊及維D鈣咀嚼片預防骨質疏松。近年來許多研究報道[7－8]，利用骨吸收抑制劑雙膦酸鹽類能有效抑制骨密度的降低，預防骨質疏松的發生，臨床藥師建議必要時可加用雙膦酸鹽類藥物。

4 治療經過及轉歸

經治療后，出院時患者咳嗽咳痰明顯好轉，未再咯血;肺部感染灶顯著減少，未聞及干、濕羅音，左側胸痛明顯減輕，血常規及炎性因子水平均降至正常;左下肢水腫已明顯消退;住院期間監測肝、腎及心功能正常，血脂正常，體溫正常，動脈血氣正常，INR已達安全治療范圍。

抗凝治療:通過監測國際化標準化比值(INR)值(見圖1)來調整華法林使用劑量，出院時患者單獨服用華法林5 mg、每日1次，可維持INR值在2～3的范圍。經抗凝治療，血栓明顯減小。抗凝療程需持續至腎病綜合征治愈之后，故出院時繼續服用華法林抗凝。

肺部感染情況:入院后經帕尼培南倍他米隆抗感染，治療3 d后，患者血常規有所下降(WBC 9．60 ×109/L，N 86．0%)，且咳嗽、咳痰有所減輕，未再咯血，證明抗感染有效，且痰培養結果陰性，故繼續當前治療方案。治療第6天，血常規基本恢復正常，臨床癥狀好轉，為避免廣譜抗菌藥物引起菌群失調，將抗菌藥物降階梯為頭孢西丁。治療第12天，復查胸部CT示肺部感染有所吸收，為減少輸液用藥，將頭孢西丁調整為口服莫西沙星。出院時因肺部仍有少許感染灶，故繼續服用莫西沙星1周，停用時需到醫院隨訪，密切監測INR值的變化。

圖1 INR隨華法林劑量調整的變化情況

5 藥學監護與用藥教育

5．1 藥品不良反應

監護臟器功能:由于腎病綜合征可致腎臟及心功能等臟器病變，帕尼培南倍他米隆、頭孢西丁等可引起轉氨酶升高、蛋白尿、血尿素氮升高等，莫西沙星等藥物可致心悸、心律失常(Q－T間期延長)等心臟毒性，故治療中應定期監測肝、腎及心功能。大劑量糖皮質激素可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌而引起消化道潰瘍，與華法林合用更易引起出血;抗菌藥物易引起腸道菌群失調，出現腹瀉等癥狀;其他口服藥物(如阿法骨化醇、法莫替丁等)也可引起胃嘔吐、腹脹、腹痛等胃腸道不適。因此，治療中應密切關注有無胃腸道反應發生，以便及時處理。

監護華法林所致出血:過量服用華法林可致機體任何部位發生出血，特別是消化道及泌尿道，早期可出現瘀斑、紫癜、牙齦出血等。故服用華法林期間，應密切觀察有無出血現象發生。治療過程中還需定期監測INR，確保安全有效的抗凝。

監護糖皮質激素的不良反應:長期服用糖皮質激素，應警惕其可能引起的不良反應，如消化道出血、骨質疏松、高血壓、血糖及血脂升高、電解質紊亂、免疫功能低下、精神異常、青光眼等，治療期間應密切關注，以便調整治療方案。

其他監護要點:治療方案中經靜脈給藥的藥物較多，輸注過程中需監護有無藥物輸液反應的發生。頭孢西丁、莫西沙星、痰熱清等藥物易出現過敏反應，治療過程需密切關注有無過敏反應發生，以便及時處理。莫西沙星含氟離子，在強光照射下易發生光毒性，服用期間應避免強光照射。頭孢西丁、法莫替丁等均可能引起白細胞降低、粒細胞減少等血液系統不良反應，應定期復查血常規，了解血液系統的變化情況。服用阿法骨化醇及維D鈣片，應定期監測血鈣濃度，避免高血鈣的發生。

5．2 藥物間相互作用

治療過程中，應警惕華法林與其他藥物間的相互作用。該患者治療過程中，INR長時間未達安全的抗凝范圍(圖1，華法林與低分子肝素疊加使用14 d)，可能與藥物間相互作用有關。華法林主要在肝臟經細胞色素P450(CYP)酶系代謝，故對該酶系有抑制或誘導作用的藥物均可能影響華法林的抗凝作用。首先是糖皮質激素對華法林有影響，可通過對華法林的雙重作用而影響INR的變化。糖皮質激素可通過刺激骨髓的造血功能，使血小板增多并提高機體凝血因子濃度，使凝血時間縮短，導致華法林抗凝作用減弱;也可通過與華法林競爭血漿蛋白，使華法林在血中游離濃度增高，從而使抗凝作用增強。其次是莫西沙星對華法林影響。莫西沙星與華法林聯用，可使INR迅速升高[9－10]。為防止出血反應的發生，臨床藥師建議減少華法林的使用劑量(由7．5 mg、每日1次降至5 mg、每日1次)。調整治療方案后，INR持續穩定在2～3。另外，其他藥物(如法莫替丁)及食物也可能影響華法林的抗凝作用，故治療過程中需均衡攝入含維生素K的食物(如香菜、花菜、動物肝臟等)，需調整治療方案時，應密切關注INR的變化。

5．3 用藥教育

用藥依從性教育:臨床藥師對患者講解藥物的藥理作用及治療的利弊，避免患者因擔心藥物副作用而擅自停用或減量任何藥物。臨床藥師對患者講解INR監測對于抗凝治療的重要性，避免因治療不當導致出血或血栓再次發生，即告訴患者出院時INR已穩定在2～3，維持當前治療方案時，每周至少監測2次INR，如需調整用藥(糖皮質激素、莫西沙星)或改變飲食習慣，應增加INR監測次數，待INR持續穩定后，可逐步減少至每月監測1次。臨床藥師通過對患者進行用藥教育，增強了患者的用藥依從性，保證了患者治療的安全性和有效性。

加強患者藥品不良反應的自我監護:臨床藥師采用通俗易懂的語言對患者講解將華法林、糖皮質激素等藥物可能導致的不良反應、注意事項及監護方法等，增強自身不良反應的監護能力，為院外安全有效的治療打下基礎。

6 結語

腎病綜合征繼發肺栓塞，需長期服用糖皮質激素及華法林。由于這兩種藥物不良反應較多，且易受其他藥物影響，故臨床藥師由此為切入點，在整個治療過程中參與了治療方案的設計、藥品不良反應監護及預防措施。同時，臨床藥師對患者進行用藥教育，可提高患者的依從性及藥品不良反應的自我監護意識，在保證藥物療效的同時，減少了藥品不良反應發生的風險。

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