高同型半胱氨酸血癥對原發性高血壓患者冠狀動脈內皮功能的影響*

劉佳，徐援，高霞，范慧，賈育梅，張恒，楊新春，王廣

高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是冠心病的獨立危險因素[1,2]，具體機制尚不十分清楚，可能與其引起血管內皮功能障礙、氧化應激等有關[3-4]。而原發性高血壓與高同型半胱氨酸血癥常常同時存在，原發性高血壓可通過引起內皮一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）結構和功能異常、黏附分子增加及血管壁炎癥等多種因素引起血管內皮損傷[5-7]。研究顯示，短時間內大量攝入蛋氨酸引起的急性HHcy可以損傷高血壓患者的冠狀動脈循環功能[8]，但目前對于原發性高血壓伴長期慢性高同型半胱氨酸血癥（即“H型高血壓”）患者的冠狀動脈內皮功能狀態仍不十分清楚。本研究觀察慢性HHcy對原發性高血壓患者冠狀動脈內皮功能的影響。

1 資料與方法

研究對象：共納入91例于2012-06至2013-06在北京朝陽醫院就診的門診及住院患者，其中51例原發性高血壓患者為原發性高血壓組，40例健康受試者為對照組。原發性高血壓的診斷參照《中國高血壓防治指南（2005年修訂版）》。高同型半胱氨酸血癥定義為血Hcy＞15 μmol/L。所有參與者均排除急性心肌梗死、冠心病、糖尿病、心功能不全、肝腎功能異常、感染、腫瘤、系統性炎癥性疾病及其他嚴重疾病患者，且所有患者均未服用硝酸酯類及維生素類藥物。本研究的受試者均知情同意。

研究方法：所有受試者均由固定專人應用校準的身高標尺和體重秤測量身高（m）和體重（kg），計算體重指數。取清晨空腹靜脈血，進行生化指標、血脂指標、同型半胱氨酸、胰島素等檢測。血漿于-70 ℃保存。計算穩態模型胰島素抵抗指數，胰島素抵抗指數=[空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（μIU/L）]/22. 5[9]。

經胸超聲心動圖冠狀動脈血流顯像是研究冠狀動脈血流動力學及內皮功能的一項無創性檢測手段[10]。所有受試者均行經胸超聲心動圖冠狀動脈血流顯像（Vivid 7 Dimension；GE）測量冠狀動脈血流儲備以評價冠狀動脈內皮功能。靜息狀態和最大充血狀態下 [應用腺苷 0. 14 mg/（kg·min）]應用冠狀動脈血流顯像測量左前降支血流速度峰值，由最大血流速度與基線水平的比值計算出冠狀動脈血流儲備。

統計學方法：應用SPSS 13.0統計軟件包處理數據。計量資料用均數±標準差表示。計量資料組間比較用t檢驗和方差分析。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及空腹胰島素水平為非正態分布，以中位數及范圍表示，經變量轉換后，應用t檢驗和方差分析。計數資料采用χ2分析。相關性分析應用Spearman秩次相關分析和線性回歸分析。雙側檢驗，P＜0. 05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料的比較：原發性高血壓組和對照組的基本臨床資料見表1。兩組在年齡、性別、吸煙、體重指數等方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 生化代謝指標的比較：原發性高血壓組和對照組在總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素及胰島素抵抗指數水平均無統計學差異（表1）。原發性高血壓組患者血Hcy水 平 高 于 對 照 組 [（15.60±6.58）μmol/L vs（13.08±4.13）μmol/L，P＜0.05］，而冠狀動脈血流儲備低于對照組 [（2.88±0.70）vs（3.23±0.54），P＜0.05]。

表1 原發性高血壓組及對照組基本臨床特征及代謝指標

2.3 亞組分析：原發性高血壓患者血漿Hcy水平超過15 μmol/L時診斷為“H型高血壓”。為了進一步分析慢性HHcy對原發性高血壓患者的冠狀動脈內皮功能的作用，進行了亞組分析。

根據血Hcy水平是否超過15 μmol/L將原發性高血壓組和對照組受試者進一步分成四個亞組：未合并HHcy的原發性高血壓亞組、合并HHcy的原發性高血壓亞組、未合并HHcy的對照亞組及合并HHcy的對照亞組。四組在年齡、性別、吸煙、體重指數、TC、LDL-C、HDL-C及FBG等方面差異無統計學意義（表2）。

合并HHcy的原發性高血壓亞組的空腹胰島素水平 [（16.11±7.94） μIU/ml] 高于未合并 HHcy的原發性高血壓亞組 [（10.98±6.05）μIU/ml]，見圖1A。合并HHcy的原發性高血壓亞組的胰島素抵抗指數水平高于未合并HHcy的原發性高血壓亞組[（3.92±2.16）vs （2.72±1.50），圖1B]。未合并HHcy的對照亞組及合并HHcy的對照亞組的血漿空腹胰島素及胰島素抵抗指數水平未見明顯差異（圖 1）。

表2 原發性高血壓組及對照組分別依據是否合并同型半胱氨酸血癥分組后的基本臨床特征及代謝指標

圖1 四個亞組的空腹胰島素水平、穩態模型胰島素抵抗指數及冠狀動脈血液流儲備情況

合并HHcy的原發性高血壓亞組的冠狀動脈血流儲備低于未合并HHcy的原發性高血壓亞組[（2.31±0.31） vs （3.25±0.62），P＜0.01；圖1C］。而合并HHcy的對照亞組的冠狀動脈血流儲備水平低于 未 合 并 HHcy的 對 照 亞 組 [（2.67±0.46）vs（3.37±0.47），P＜ 0.01；圖 2A］。更重要的是，合并HHcy的原發性高血壓亞組患者的冠狀動脈血流儲備低于合并HHcy的對照亞組[（2.31±0.31） vs（2.67±0.46），P＜0.01；圖 1C]。

鑒于有些研究以血漿Hcy ＞ 10 μmol/L作為HHcy的診斷切點，進一步將對照組及原發性高血壓組根據血漿Hcy濃度分成三個亞組：＜10 μmol/L 亞組、10～15 μmol/L亞組和＞15 μmol/L亞組。無論是在對照組還是原發性高血壓組，血 Hcy＜ 10 μmol/L 亞組及 10～15 μmol/L 亞組的均無明顯差異，但 Hcy＞15 μmol/L 亞組的冠狀動脈血流儲備低于前兩者，差異有統計學意義（圖2）。

圖2 各組冠狀動脈的血流儲備情況

2.4 同型半胱氨酸與冠狀動脈血流儲備的相關性：為了進一步明確Hcy 與冠狀動脈內皮功能的關系，將全部參與者血漿Hcy與冠狀動脈血流儲備水平進行總體的相關性分析，結果顯示血漿Hcy水平與冠狀動脈血流儲備呈負相關（r= -0.578，P＜0.01，95%CI：-0.085～-0.046；圖 3）。

圖3 同型半胱氨酸水平與冠狀動脈血流儲備的相關性

3 討論

原發性高血壓作為心血管疾病的危險因素，其中最重要的途徑是引起血管內皮損傷。經胸超聲心動圖冠狀動脈血流顯像測定冠狀動脈血流儲備是一項無創性評價冠狀動脈內皮功能的方法[10]。本研究顯示原發性高血壓患者冠狀動脈血流儲備水平明顯降低，提示其冠狀動脈內皮功能異常。多項研究顯示原發性高血壓可通過引起內皮eNOS結構和功能異常、一氧化氮（NO）產生減少、黏附分子產生增加及促進血管壁炎癥反應等多種因素引起血管內皮損傷[6,7]。

同型半胱氨酸是由蛋氨酸脫甲基生成的一種含硫氨基酸，在本研究顯示，無論是正常對照者還是原發性高血壓患者，其血Hcy水平與冠狀動脈血流儲備均呈負相關，提示血Hcy水平越高，冠狀動脈內皮功能損傷越嚴重。本課題組既往研究顯示，同型半胱氨酸可抑制內皮一氧化氮合酶表達與磷酸化而損害患者冠狀動脈內皮功能，還可增加氧化應激、炎癥反應及單核細胞對內皮的粘附，促進動脈粥樣硬化和胰島素抵抗的發生發展[11-13]。其他相關研究也顯示同型半胱氨酸可通過促進血管性血友病因子、單核細胞趨化蛋白-1及黏附分子表達等引起血管內皮損傷[14,15]，還可誘導脂蛋白同型半胱氨酸化，導致脂蛋白向促動脈粥樣硬化表型轉化[16]，進而引發心腦血管疾病。

長期的高同型半胱氨酸血癥可以引起患者冠狀動脈內皮功能損傷[12,17]。中國原發性高血壓患者中約有75%合并HHcy，然而HHcy能否進一步損害高血壓患者的冠狀動脈內皮功能，還缺乏相關深入研究。本研究顯示，相對于Hcy水平正常的原發性高血壓患者，H型高血壓患者的冠狀動脈內皮功能損傷更為嚴重。

2型糖尿病患者常伴有Hcy水平升高[18]，在HHcy大鼠，其空腹血糖、空腹胰島素及胰島素抵抗指數明顯增加[19]，但有些研究卻未發現HHcy與胰島素抵抗的相關性[20,21]。課題組前期動物實驗顯示，Hcy可誘發內質網應激、上調脂肪組織抵抗素表達，進而干擾胰島素作用信號通路而導致胰島素抵抗[13]。其他相關研究也顯示，Hcy還可影響肝糖原合成、抑制胰島素受體及磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）酪氨酸激酶磷酸化[22,23]。但目前對于人群中HHcy與胰島素抵抗的關系的研究仍較少。本研究發現H型高血壓患者表現出明顯的胰島素抵抗，高同型半胱氨酸血癥損害高血壓患者的冠狀動脈內皮功能，可能與促進胰島素抵抗等機制有關。

總之，HHcy可導致冠狀動脈內皮損傷及胰島素抵抗，當合并原發性高血壓時，此種作用最為明顯。高同型半胱氨酸血癥損害高血壓患者的冠狀動脈內皮功能可能與促進胰島素抵抗有關，因此在臨床上應該重視高血壓患者的同型半胱氨酸水平，并積極治療高同型半胱氨酸血癥，以期帶來更多的臨床獲益。

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