糖周方聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究

李鋒 濮先明 葉穎 馬育林 陳煥旭

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy， DPN）是糖尿病累及周圍神經引起的并發癥，近年來隨著糖尿病發病率的不斷上升，DPN發病趨勢不斷增加，據統計國內住院的2型糖尿病患者中61.8%患有不同程度的神經病變[1]，其中DPN最為常見，DPN是糖尿病患者主要致殘因素，嚴重影響著患者的生活質量。有研究認為血糖控制良好可延緩DPN的發生[2]。DPN的治療，目前尚缺乏療效滿意的藥物，國內主要研究證實：甲鈷胺可減輕或緩解糖尿病神經病變癥狀[3-4]。筆者在近年的臨床實踐中，運用自擬中藥糖周方為基礎方加減聯合甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經病變，取得了較好的臨床療效，現將研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所選135例病例全部來自筆者所在醫院2009年9月-2012年9月內分泌科住院患者，采用隨機數字表法分組，將符合診斷標準的住院患者，隨機分為兩組。治療組75例，男36例，女39例，平均年齡（54.2±8.6）歲，平均病程（8.9±5.6）年。對照組60例，男26例，女34例，平均年齡（55.3±8.2）歲，平均病程（8.4±6.3）年。兩組性別、年齡、糖尿病及DPN病程資料等方面比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：按照中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會2009年所制定糖尿病周圍神經病變診療規范[5]內容制定錄選標準：（1）患者有明確的糖尿病史。（2）在診斷糖尿病時或之后出現的神經病變。（3）臨床癥狀、體征與DPN的表現相符。（4）以下5項檢查中有2項或2項以上異常則診斷為DPN：溫度覺異常；尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失；振動覺異常；踝反射消失；神經傳導速度有2項或2項以上減慢。

排除標準：排除其他原因引起的周圍神經病變，頸腰椎病變、腦梗死、格林-巴利綜合征、嚴重動靜脈血管病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等。排除化療藥物引起的神經毒性作用對神經的損傷。同時排除合并嚴重肝臟、腎臟及心臟病變患者[5]。

中醫辨證分型標準：按照中國中醫藥學會糖尿病（消渴病）分會1993年制定的消渴病分期辨證標準[6]，主證：口干，多飲，多尿，多食，肢體末梢麻木或疼痛，頭暈，乏力，大便秘結，舌黯有瘀點或瘀斑，脈沉細弦或澀。中醫辨證屬于氣陰兩虛、脈絡瘀阻證，兼燥熱內結證者，作為入選證型。

1.3 治療方法 基礎治療：所有確診為DPN的住院患者均實施糖尿病知識教育，糖尿病飲食及營養控制，適當適量的運動指導，予口服降糖藥物或使用胰島素治療，監測血糖穩定的一般治療基礎上，采用隨機數字表法分組，分為治療組及對照組治療。

治療組：予中藥糖周方口服聯合甲鈷胺注射液（商品名：彌可保，日本衛材制藥有限公司出品）聯合治療。糖周方基礎方藥物組成：蒼術9 g，川懷牛膝各15 g，薏苡仁30 g，威靈仙15 g，五爪龍30 g，當歸12 g，川芎9 g，赤芍12 g，生地15 g等。基礎方隨證加減：氣虛重加用黃芪、黨參；陰虛重加用女貞子、旱蓮草；瘀血重加用桃仁、紅花；四肢麻木明顯加用雞血藤、絡石藤；肢體疼痛明顯加用延胡索、伸筋草等藥物。諸藥加水600 ml，煎至250 ml，1劑/d，分2次服用，共治療2周。甲鈷胺注射液500 ug/d，肌肉注射，1次/d，共治療2周。對照組：予甲鈷胺注射液500 ug肌肉注射，1次/d，共治療2周。

1.4 療效判斷標準 治療前后根據患者肢體末梢麻木、疼痛癥狀改善情況，以及其他感覺異常的癥狀減輕或消失情況，設立療效判斷標準。（1）顯效：肢體麻木、疼痛或其他感覺異常癥狀明顯改善或消失，肢體腱反射及淺感覺基本恢復正常；肌電圖檢查提示神經傳導速度測定較前明顯增快（>5 m/s）或恢復正常。（2）有效：肢體麻木、疼痛或其他感覺異常癥狀有改善，肢體腱反射及淺感覺部分恢復，肌電圖檢查神經傳導速度較前增快（<5 m/s）。（3）無效：患者肢體麻木、疼痛或其他感覺異常癥狀、體征、肌電圖檢查均無改善。總有效率為顯效率加上有效率。肌電圖檢查正中神經、腓總神經的感覺神經傳導速度（SCV），以及檢查正中神經、腓總神經的運動神經傳導速度（MCV）。

1.5 統計學處理 應用SPSS 12.0統計學軟件進行分析，計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用字2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后比較DPN的臨床癥狀變化 麻木、疼痛、感覺異常等DPN癥狀的變化，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后臨床癥狀改善對比

2.2 治療前后比較肌電圖的變化 兩組治療前后神經傳導速度的變化，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05或0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后神經傳導速度測定對比（±s） m/s

表2 兩組治療前后神經傳導速度測定對比（±s） m/s

感覺傳導速度組別 時間 運動傳導速度正中神經 腓總神經 正中神經 腓總神經治療組（n=75）治療前 40.4±5.2 38.4±4.8 36.7±4.2 37.3±4.1治療后 42.8±5.6 41.9±5.3 41.8±4.4 38.7±4.3對照組（n=60）治療前 40.4±5.8 38.4±4.7 36.3±4.1 31.5±3.8治療后 42.6±6.0 40.5±4.6 39.6±4.3 35.7±4.2

2.3 兩組治療有效率的比較 治療組明顯優于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療有效率的比較

2.4 不良反應 兩組住院患者治療前后三大常規、肝腎功能、心電圖等常規檢查無明顯變化，治療過程中未見明顯不良反應。

3 討論

糖尿病周圍神經病變是糖尿病常見慢性并發癥之一，在糖尿病截肢患者中，幾乎均存在周圍神經病變表現。糖尿病強化控制與并發癥研究（DCCT）以及英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）均證實良好的血糖控制可以阻止神經病變的發生和進展[7]。DPN的發病因素較多，主要包括以下幾個方面：（1）微血管及血液動力學的變化導致神經組織血供減少及缺氧；（2）蛋白質非酶促糖基化作用干擾和損害蛋白質的正常結構和功能；（3）高血糖引起多元醇通路活性增加，導致山梨醇的蓄積等[8]。有研究表明慢性高血糖是引起DPN發病的主要原因[9]。DPN的病理學改變是無髓鞘神經纖維軸突變性、消失；有髓鞘神經纖維髓鞘節段性或彌散性皺縮或脫髓鞘；髓鞘再生引起的朗飛結節間長度改變[5]。DPN發病機制目前尚未完全明確，主要是在糖代謝紊亂基礎上由于微循環障礙、免疫機制以及生長因子不足等引起[10]，目前治療尚缺乏有效方法。甲鈷胺是維生素B12的衍生物，通過轉甲基作用參與核酸、蛋白質和脂肪的代謝過程，在神經細胞內，促進核酸、蛋白質、卵磷脂的合成，刺激軸突再生，從而修復損傷的神經，形成髓鞘，提高神經傳導速度，達到營養神經的作用[11]。甲鈷胺副作用極低，是治療糖尿病神經病變的安全、療效確切的一種藥物[12-13]。

DPN屬于中醫“消渴、痹證”疾病范疇，陰津虧損，燥熱偏盛是消渴的基本病機，陰虛為本，燥熱為標[14]，消渴病情遷延日久或失治、誤治，引起燥熱亢盛，傷津耗氣，而致氣陰兩虛，氣虛無力運血或血液粘滯可致脈絡瘀阻，氣血運行不暢，氣滯血瘀，不通則痛，風寒濕熱邪氣痹阻關節、筋脈，出現肢體末梢麻木、疼痛、感覺異常，而并發DPN表現。氣陰兩虛、脈絡瘀阻，兼燥熱內結證者為消渴基本病證，脈絡瘀阻為痹證主要病機。本方以五爪龍、生地益氣養陰，當歸、川芎、赤芍活血祛瘀，川懷牛膝、威靈仙強筋骨、通經絡，蒼術、薏苡仁祛風除濕通絡。氣虛重加用黃芪、黨參，陰虛重加用女貞子、旱蓮草，瘀血重加用桃仁、紅花，四肢麻木明顯加用雞血藤、絡石藤通經活絡，肢體疼痛加用延胡索、伸筋草等。針對DPN患者中醫辨證屬氣陰兩虛、脈絡瘀阻者，以糖周方為基礎方，全方側重活血祛瘀，通經活絡，益氣養陰，兼顧風濕邪氣痹阻筋脈，全方扶正與祛邪并用，采取辨病與辨證相結合，針對DPN主要臨床表現，側重緩解患者麻木、疼痛及感覺異常等癥狀，提高臨床療效。本臨床觀察顯示，中藥糖周方聯合甲鈷胺注射液治療DPN可明顯減輕臨床癥狀，增加神經傳導速度，提高患者生活質量，達到治療DPN的目的，治療組優于對照組（P<0.05或0.01），值得臨床推廣應用。而單獨應用甲鈷胺治療DPN有一定的防治作用，但不能完全緩解DPN的癥狀，療效欠佳，對DPN采取綜合性防治是最佳策略[15]。甲鈷胺與糖周方聯合使用，則緩解癥狀及治療效果方面明顯提高，值得臨床治療借鑒。

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