依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病

陽誠柏 龐超 尹磊 趙景志 馮天平

高血脂是心腦血管疾病的高危因素之一，降低血脂能有效減少心腦血管事件，歐洲血脂異常防治指南把降低LDL-C作為血脂干預的首要指標[1]。他汀類藥物是主要的降脂藥，已被證實能有效的降低LDL-C水平預防心腦血管事件的發(fā)生[2-4]。然而，他汀類藥物亦有很多臨床不足如降脂效果并不隨劑量增加而增加[5]，劑量的增加相應并發(fā)癥也會增多，并且長期服用可能會使之前降低的LDL-C再度升高[3-4，6]。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是由于他汀類藥物競爭性結合羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶使得HMG-CoA還原酶表達數(shù)量增多[6-7]以及膽固醇代償性吸收增加[8-9]和PSCK9表達的上調(diào)。他汀類藥物可通過負反饋使肝臟表面LDL受體活性增強，從而減少血漿LDL，而上調(diào)的PSCK9能和肝臟中LDL受體結合并使其活性減弱，這樣大大降低他汀藥物的降脂效果[10-11]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用多中心，隨機，前瞻性研究比較依折麥布+阿托伐他汀和雙倍劑量的阿托伐他汀24周的療效。126例服用常規(guī)劑量他汀藥物（阿托伐他汀10 mg/d，瑞舒伐他汀5 mg/d，辛伐他汀10 mg/d）血脂控制不佳（LDL-C≥70mg/dl）的冠心病患者，隨機分為A、B兩組，A組62例接受依折麥布10 mg/d+阿托伐他汀10 mg/d，B組64例接受雙倍劑量的阿托伐他汀即20 mg/d，評估24周兩組患者血脂變化。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2 實驗評估 血樣均為清晨空腹靜脈血。LDL-C水平的測定采用Friedewald公式法[12]。菜油甾醇作為膽固醇吸收的標記物，7-烯膽甾烷醇作為膽固醇合成的標記物，二者含量的測定采用氣相色譜法。根據(jù)PCSK9酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（CircuLex，CY-8079，上海武昊經(jīng)貿(mào)有限公司）說明書測定等血漿PCSK9的濃度。

1.3 統(tǒng)計學處理 兩組數(shù)據(jù)均采用SPSS 12.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用（±s）表示，數(shù)據(jù)中正態(tài)分布變量采用不對稱T檢驗，非正態(tài)分布標量采用非參數(shù)u檢驗，分類變量采用卡方檢驗。各組自身前后對照采用對稱T檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組給藥前的LDL-C基線水平差異無統(tǒng)計學意義，A組給藥后12周LDL-C下降水平明顯高于B組（P<0.05）。A組12周后LDL-C水平基本穩(wěn)定，而B組LDL-C水平有所增加。見表2。

表1 兩組治療前的基本狀況

表2 兩組12、24周的血脂改變

A組在12和24周測定中，7-烯膽甾烷醇/總膽固醇的比例升高，菜油甾醇/總膽固醇的比例降低，并且相對于基線水平降低幅度比升高幅度更大，即菜油甾醇/7-烯膽甾烷醇比例降低。相應在B組中，12周測定中7-烯膽甾烷醇/總膽固醇的比例較基線水平稍下降并在第24周測定中又回到基線水平，另一方面，菜油甾醇/總膽固醇的比率在24周測定中較基線水平明顯上升，即菜油甾醇/7-烯膽甾烷醇比例升高。在12周測定中B組血漿SCPK9水平明顯升高并且明顯高于A組，第24周測定中B組較前稍下降，A組較前上升，此時兩組差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

24周的研究結果顯示，依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀比雙倍劑量阿托伐他汀更能有效的降低LDL-C水平（P<0.05）。在12周后測定中雙倍劑量他汀治療組LDL-C水平出現(xiàn)回升，而依折麥布聯(lián)合他汀治療組降低LDL-C水平較為持久穩(wěn)定。研究結果表明，對那些服用常規(guī)劑量不能很好控制血脂的冠心病患者加服依折麥布優(yōu)于單純增加他汀劑量。

依折麥布可通過抑制小腸膽固醇吸收蛋白Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）的活性，從而抑制膽固醇在小腸吸收[13]，并能促進肝臟LDL受體合成，加速LDL的代謝。Leitersdorf報道稱抑制膽固醇吸收藥物沒有他汀類藥物降低LDL-C效果好[8]，但是本研究表明，聯(lián)合用藥不僅能有效降低LDL-C水平和抑制膽固醇的吸收并且還能顯著降低血漿PCSK9水平。盡管12周后依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀組中血漿PCSK9水平逐漸升高而雙倍劑量阿托伐他汀組逐漸下降，但在第24周測定中兩組并無差異。雖然兩組中血漿PCSK9水平改變的機制仍不是很清楚，但血漿PCSK9水平的改變可能和LDL-C水平及菜油甾醇/7-烯膽甾烷醇比例的變化有關。實驗結果顯示，LDL-C水平及菜油甾醇/7-烯膽甾烷醇比例的變化趨勢相似，表明膽固醇的吸收和合成對維持LDL-C水平穩(wěn)定起著重要作用。然而，雙倍劑量阿托伐他汀組LDL-C水平的回升可能是由于膽固醇的吸收和合成不平衡或不能長期有效的抑制膽固醇的合成造成的。

本研究也有很多限制。首先，樣本量較小觀察期較短；其次，用測定血漿中非膽固醇類固醇（7-烯膽甾烷醇，菜油甾醇）含量間接反映膽固醇含量[14-16]；再次，雙倍劑量阿托伐他汀組LDL-C水平的回升一直被稱作“逃逸現(xiàn)象”[3-4，6]，事實上LDL-C水平增加的幅度是非常小的（<5%），況且有報道稱這和臨床心腦血管事件并不相關[3-4]。所以，更大規(guī)模更長時間和更進一步的研究是必要的。

綜上所述，依折麥布聯(lián)合他汀藥物能有效抑制膽固醇的吸收和合成，降低LDL-C水平更持久更穩(wěn)定，并不明顯引起血漿PCSK9水平增加。依折麥布聯(lián)合他汀藥物是一種優(yōu)于單純增加他汀藥物劑量的選擇。

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