自由基清除劑治療腦出血的臨床證據(jù)評價

包麗娟 劉 寧 董 靜 胡小娟

腦卒中已成為導致全球成人殘疾和死亡的第二位常見原因［1］，而超過三分之二的腦卒中死亡，都在發(fā)展中國家［2］。根據(jù)病理改變，腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，在中國以腦出血比例為高，占腦卒中的18.8%～47.6%，甚至可達55.4%［3］。腦出血后的病理生理變化是一個多因素參與的復雜過程，其中自由基反應病理性加劇及氧化－抗氧化平衡紊亂在腦出血后繼發(fā)腦損傷中發(fā)揮著重要作用［4］，因此利用自由基清除劑治療腦出血越來越受到臨床的重視。依達拉奉是一種新型自由基清除劑，具有神經(jīng)保護作用［5，6］，以易通過血腦屏障、抑制脂質過氧化反應和遲發(fā)性神經(jīng)元死亡等特點倍受臨床關注。現(xiàn)有的臨床研究結果支持依達拉奉可用于缺血性腦卒中的治療［7］，Nakamura H 等的動物實驗亦肯定了其在出血性腦疾病中的療效［8］，隨之出現(xiàn)諸多依達拉奉治療腦出血的臨床報道，然而單個研究病例數(shù)小、質量不一，有必要采用循證醫(yī)學的原理和方法對現(xiàn)有研究做一全面評價。

本研究選取符合納入標準的依達拉奉治療腦出血的隨機對照試驗，選擇對評價腦出血急性期有代表性的實驗室指標：NIHSS 評分、ADL 評分；臨床療效：有效率和顯效率，參照Cochrane 系統(tǒng)評價的方法進行評價，為依達拉奉的臨床應用提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 發(fā)病不超過48 h入院、經(jīng)頭顱CT／MRI證實為腦實質出血的患者。

1.1.3 干預措施 依達拉奉注射液（30 mg，2次／d）與急性腦出血常規(guī)治療或安慰劑相比較；發(fā)病48 h內(nèi)用藥，療程為14 d。

1.1.4 主 要 結 局 指 標 NIHSS 評 分、ADL 評 分（BI指數(shù)）、臨床療效（有效率、顯效率）。

1.2 檢索策略

以“依達拉奉AND 腦出血”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994年1月～2012年1月），中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（1978年1月～2012年1月），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989年1月～2012年1月），中華醫(yī)學會數(shù)字化期刊（2002年1月～2012年1月），檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。并輔以手工檢索。

1.3 資料篩選與質量評價

兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否符合納入標準。

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊4.2.5推薦的質量評價方法，對納入研究進行方法學質量評價，主要包括（1）采用何種隨機分配方法，方法是否正確；（2）是否進行分配隱藏，方法是否正確；（3）是否采用盲法，對哪些人實施了盲法；（4）有無失訪或退出。如果以上4 條質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，評為A 級；如果其中任何一條或多條質量評價標準僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性，評為B級；如果其中任何一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性，評為C級。

資料篩選與質量評價均由兩位研究者獨立進行，完成后交叉核對，遇分歧討論解決或由第3位研究者判定。

1.4 資料提取

兩位研究者各自提取納入文獻的作者、發(fā)表時間、研究對象年齡及主要結局指標的實驗數(shù)據(jù)等，交叉核對，復查有差別的內(nèi)容并予以調(diào)整。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0［9］進行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差（MD），計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為療效分析統(tǒng)計量；各效應量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結果間的異質性采用Chi2檢驗。當各研究間有統(tǒng)計學同質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型對各研究進行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學異質性而無臨床異質性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。異質性源于低質量研究，進行敏感性分析。如兩組間異質性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時，采用描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩(wěn)定性。

2 結 果

2.1 文獻檢索

初檢出928篇文獻，閱讀文題和摘要后，排除與研究目的不相關的文獻513篇、重復文獻117篇；余下的298篇文獻閱讀全文后，排除265篇不符合納入標準、10篇非RCT 以及3篇數(shù)據(jù)統(tǒng)計不完整的文獻，最終納入20篇研究（見圖1）

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的一般情況及質量評價

2.2.1 納入研究的一般情況 見表1

2.2.2 納入研究的質量評價 本研究納入的20篇文獻，有4 篇明確描述隨機方法，有住院日期隨機［13］、隨機表法隨機［12，29］和機械法隨機［18］，只有一篇文獻描述了盲法方法，單盲［18］，所有文獻均未提及分配隱藏及有無失訪／退出。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊4.2.5推薦的質量評價標準，所有文獻質量均為B級。

2.3 Meta分析

2.3.1 依達拉奉組與對照組NIHSS評分的Meta分析 20 個研究［10～29］的合并分析顯示，依達拉奉治療后治療組的NIHSS評分下降程度高于對照組［MD＝2.84，95%CI（2.59，3.09），P＜0.00001］（圖2）。

2.3.2 依達拉奉組與對照組ADL 評分的Meta分析 本研究納入的22篇文獻中有8篇文獻使用了ADL評分，其中，有7個研究［13－19］用BI指數(shù)的判定方法來比較依達拉奉組和對照組的ADL 評分，合并分析結果顯示，依達拉奉治療后，ADL 評分升高水平高于對照組［MD＝8.52，95%CI（7.42，9.62），P＜0.00001］（見圖3）。

2.3.3 依達拉奉組與對照組有效率的Meta分析

5個研究［20～24］的合并分析顯示，依達拉奉組的有效率高于對照組［OR＝6.61，95%CI（3.69，11.86），P＜0.00001］（圖4）。

2.3.4 依達拉奉組與對照組顯效率的Meta分析5個研究［20～24］的合并分析顯示，依達拉奉組的顯效率高于對照組［OR＝4.84，95%CI（3.16，7.41），P＜0.00001］（圖5）。

表1 納入研究的一般情況

圖2 依達拉奉組和對照組NIHSS評分的Meta分析

圖3 依達拉奉組和對照組ADL評分（BI指數(shù)）的Meta分析

圖4 依達拉奉組和對照組有效率的Meta分析

圖5 依達拉奉組和對照組顯效率的Meta分析

3 討 論

3.1 各納入指標分析

NIHSS評分量表包含每個主要腦動脈病變可能出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查項目、精神狀態(tài)檢查、感覺機能、瞳孔反應和足底反射項目，能比較全面地反映神經(jīng)功能缺損情況。ADL評分從運動、自理、交流、家務活動等各方面對患者日常生活能力做一評價。本研究Meta分析顯示，依達拉奉治療14 d后NIHSS評分的下降幅度、ADL評分的上升幅度明顯高于對照組，依達拉奉可促進腦出血患者急性期神經(jīng)功能缺損的恢復、改善患者日常生活活動能力。

依據(jù)NIHSS積分值的減少（功能改善）和患者總的生活能力狀態(tài)（評定時的病殘程度）進行臨床療效的評定，即（1）基本痊愈：功能缺損評分減少91～100%，病殘程度0級；（2）顯著進步：功能缺損評分減少46～90%，病殘程度1～3級；（3）進步：功能缺損評分減少18～45%，生活能自理；（4）無效：功能缺損評分減少17%以下。有效率＝（1）＋（2）＋（3），顯效率＝（1）＋（2）。本研究Meta分析顯示，依達拉奉治療14 d的有效率、顯效率明顯高于對照組。

3.2 自由基清除劑治療腦出血可能的作用機制

氧自由基及炎癥因子等的綜合作用被認為是腦出血后繼發(fā)性腦損傷發(fā)生的基本機制，腦出血后血腫和繼發(fā)的水腫帶對周圍腦組織及微血管的壓迫使局部形成缺血性“半暗帶”，啟動黃嘌呤氧化酶反應產(chǎn)生氧自由基［30］。另外，腦出血后損傷區(qū)發(fā)生明顯炎癥反應，炎癥因子激活白細胞產(chǎn)生吞噬作用，導致大量的超氧陰離子產(chǎn)生［31］，最終使腦細胞廣泛的損傷，因此有效清除自由基便為減輕腦出血后神經(jīng)損傷的重要靶點之一。藥效學研究及動物實驗證實，依達拉奉是一種強效的自由基清除劑及抗氧化劑，可通過以下幾方面發(fā)揮腦出血后神經(jīng)保護作用：（1）減輕腦內(nèi)花生四烯酸引起的腦水腫，減少缺血“半暗帶”的面積［32，33］；（2）抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環(huán)素的生成，減少炎癥遞質的生成，從而抑制出血性腦損傷后炎性反應［34］；（3）抑制促凋亡基因caspase－3的表達，減少細胞凋亡的程度，加速神經(jīng)功能缺損的恢復［32］；（4）抑制血管內(nèi)皮細胞損害、缺血及缺血后的腦水腫，改善神經(jīng)功能［35］。

本研究從對評價腦出血急性期有代表性神經(jīng)功能缺損、生活活動能力評分以及有效率、顯效率幾個方面對依達拉奉的治療效果進行全面系統(tǒng)的合并分析，就目前研究結果來看依達拉奉與腦出血常規(guī)治療組相比較，能明顯促進腦出血患者的神經(jīng)功能缺損的恢復，改善日常生活活動能力，提高治療的有效率和顯效率，可用于腦出血急性期的治療。但由于納入文獻的局限性，尚需采用真正充分隨機方法、分配隱藏、雙盲或三盲的高質量文獻做進一步驗證，另外，應側重于實驗室指標，長期神經(jīng)功能、生活能力隨訪與不良反應等方面的報道。

1 Bonita R，Mendis S，Truelsen T，et al.The global stroke initiative.Lancet Neurol，2004，3：391－93.

2 Feigin VL.Stroke epidemiology in the developing world.Lancet，2005，365：2160－61.

3 Liu M，Wu B，Wang WZ，et al.Stroke in China：epidemiology，prevention，and management strategies.Lancet Neurol，2007，6（5）：456－64.

4 Peeling J，Yan HJ，SG，eta1.Protective effect of free radical inhibitors in intracerebral hemorrhage in rat.Brain Res，1998，795：63－70.

5 楊 政，吳玉林.治療急性腦梗死的新型腦保護藥依達拉奉.中國新藥雜志，2002，11（12）：911－913.

6 Edaravone Acute Infarction Study Grorp.Effect of a novel free radical scavenger edaravone（MCI－186），on acute brain infarction.Randomized，placebo controlled，Double－blind study at multicenters.cerebrovasc Dis，2003，15：222－229.

7 陽清偉，劉鳴，張世洪，等.依達拉奉治療急性腦梗死的系統(tǒng)評價.中國循證醫(yī)學雜志，2006，6（1）：18－22.

8 Nakamura H，Uzura M，Uchida K，eta1.Effects of edaravone on experimental brain injury in view of free radical reaction.Acta Neurochir Suppl，2003，86：309－11.

9 Review Manager（RevMan）［Computer program］.Version 5.0 for Windows.Copenhagen：The Nordic Cochrane Centre，The Cochrane Collaboration，2008.

10 李登星.依達拉奉治療腦出血的療效觀察.臨床神經(jīng)病學雜志，2009，22（3）：224－226.

11 楊建豪，卓文燕，孫宏春，等.依達拉奉對急性腦出血患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶濃度的影響.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（8）：10－12.

12 趙榮鳳，王翠平，胡長梅，等.依達拉奉對急性腦出血患者血清神經(jīng)元特異性烯醇酶、S－100β蛋白的影響及療效觀察.臨床薈萃，2009，24（12）：1805－1807.

13 付秀全，張 標，陳 純，等.依達拉奉對高血壓性腦出血患者血漿神經(jīng)元特異性烯醇化酶及預后的影響.醫(yī)學信息，2010，23（7）：2085－2086.

14 李炳選，孫錫波，陳 澎，等.依達拉奉治療急性腦出血的臨床觀察.臨床醫(yī)學.2009，29（12）：50－51.

15 李風仙，方 建.依達拉奉治療急性腦出血的臨床分析.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2007，10（2）：130－131.

16 陸 磊，孫曉江，張 進，等.自由基清除劑在急性腦出血的應用研究.中國急救醫(yī)學，2007，27（5）：448－451.

17 王向明.依達拉奉治療腦出血臨床分析.中華全科醫(yī)學，2011，9（7）：1028－1029.

18 肖家平.依達拉奉對腦出血患者血清白介素－6和基質金屬蛋白酶－9水平的影響及療效分析.中國當代醫(yī)藥.2010，1（17）：29－30.19 王昆祥，張淑萍.依達拉奉治療急性高血壓腦出血的臨床觀察.中國實用醫(yī)藥，2009，4（20）：134－135.

20 岑運光.依達拉奉治療高血壓腦出血的臨床療效研究.海南醫(yī)學，2008，19，（4）：2004，33（1）：77－78.

21 陳 勇，高 林，常 娜，等.依達拉奉治療腦出血的臨床療效觀察.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（6）：104－105.

22 劉力學，和 梅，宋 皆，等.依達拉奉治療腦出血的臨床療效觀察.中國實用醫(yī)藥，2009，4（13）：141－142.

23 庾長虹.依達拉奉治療急性腦出血60例療效觀察.基層醫(yī)學論壇，2010，14：236－237.

24 趙彩霞，齊洪武.依達拉奉治療高血壓腦出血60例臨床觀察.華北國防醫(yī)藥，2007，19（4）：49－50.

25 威 武，王士列.依達拉奉治療急性腦出血早期臨床療效.中外健康文摘，2008，6（23）：47－48.

26 馬壽民.依達拉奉治療急性腦出血療效觀察.中國社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學專業(yè)，2011，13（11）：30.

27 朱東銘，羅成宏，崔玉真.依達拉奉治療高血壓腦出血的臨床療效研究.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2005，12，（13）：88－89.

28 翟永超.依達拉奉治療青年急性腦出血患者63例療效觀察.醫(yī)藥論壇雜志，2011，31（8）：155－156.

29 王雪松，左憲華，王文紅，等.依達拉奉治療急性高血壓腦出血臨床觀察.中國中西醫(yī)結合急救雜志，2010，17（3）：182－183.

30 Dorsch NW.Haemorrhagic stroke.Intracerebral and subarachnoid haemorrhage.Aust Fam Physician，1997，26：1145－1150.

31 Tanaka M.Pharmacological and clinical profile of the free radical scavenger edaravone as a neuroprotective agent. Nippon Yakurigaku Zassh，2002，119（5）：301－308.

32 Edaravone Acute Infarction Study Group.Effect of a novel free radical scavenger，edaravone（MCI－186），on acute brain infarction.Randomized，placebo controlled，double－blind study at multi－centers.Cerebrovasc Dis，2003，15（3）：222－229.

33 馮加純，饒明俐，張淑琴.自由基在大鼠全腦缺血再灌注損傷中的作用機理及保精增智液的保護作用.中風與神經(jīng)疾病雜志，1995，12（3）：135－137.

34 高 飛，丁新生，張 勇，等.實驗性腦出血后細胞凋亡的變化及依達拉奉的干預作用.南京醫(yī)科大學學報，25（9）：629.

35 葛求富，魏爾清，彭國平，等.小鼠腦片F(xiàn)ormazan定量測量方法評價缺血性損傷及神經(jīng)保護作用.中國藥理學通報，2003，19（10）：1102－1106.