強化降脂治療對頸動脈粥樣硬化斑塊的療效觀察及安全性研究

廖 琦 常洪升 唐 燕 劉 蓉

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的重要危險因素，頸動脈內膜中層厚度是早期動脈硬化發生的標志性改變，對腦卒中的發生有重要預測意義。1994年北歐辛伐他汀生存研究（4S）等臨床試驗證明了他汀類藥物可延緩動脈粥樣硬化進程［1，2］。并且可通過改善血管內皮功能［3］、抑制斑塊內炎癥［4］、降低血小板聚集及血栓形成等作用來穩定斑塊［5］，已經被作為治療頸動脈粥樣硬化斑塊和腦梗死的基礎用藥之一。但其治療的劑量一直是研究焦點，國外雖有一些大劑量他汀治療的研究［6］，但國內相關報道較少。本研究應用頸部彩色多普勒超聲比較強化劑量和常規劑量阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選標準：選擇本院住院部2011年3月～2012年3 月的經頸部超聲檢查頸動脈內膜－中膜厚度（IMT）＞1.2 mm 的粥樣斑塊病變的患者80 例。采用完全隨機分組法分為強化劑量阿托伐他汀鈣強化治療組和標準劑量阿托伐他汀鈣常規對照組各40例，其中37例頸動脈粥樣硬化為單側，43例為雙側。強化治療組男27例，女13例，平均年齡（67.3±6.8）歲，高血壓病29 例、糖尿病12 例、吸煙11例；常規對照組男28例，女12例，平均年齡（66.7±8.2）歲。高血壓病25 例、糖尿病15、吸煙13 例。兩組以上指標差異無統計學意義，具有可比性（P＞0.05）。排除標準：合并心、肺、肝、腎功能不全者；他汀類藥物過敏者；2個月內服用過其他降脂藥物；1個月內有嚴重感染、手術和外傷史。

強化治療組在治療的9個月中第1個月逐量遞增阿托伐他汀鈣量至40 mg／d，并持續服用8個月；常規對照組持續9個月服用阿托伐他汀劑量為20 mg／d。2組患者住院期間均進行基本資料收集（病史采集、體檢）、心電圖、實驗室檢查包括血尿常規、肝腎功能、血糖、心肌酶、血脂全套和高敏C反應蛋白（hs－CRP）。2組患者均未出現漏服現象，依從性良好。

1.2 頸動脈超聲檢查

選用SIEMENS Acuson Sequoia 512彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為7.5 MHz。所有患者分別于治療前及治療后9個月進行頸部血管超聲檢查。檢查及斑塊測量方法：所有患者取平臥頭仰位，肩部墊高，頸后仰，充分暴露頸部，探頭置于頸部下頜角后方縱行向側后方向逐漸移動，依次檢查兩側頸總動脈，頸動脈分叉及頸內動脈起始部，在頸總動脈結構最清楚處測量IMT，測量3次后取平均值為頸動脈IMT 值，IMT 正常值＜1.0 mm，1.0 mm≤IMT≤1.2 mm 為動脈壁增厚，IMT＞1.2 mm 為頸動脈粥樣硬化斑塊［7］，并記錄斑塊數目，計算斑塊面積。

1.3 隨訪

2組均在出院后每周臨床隨訪，收集基本資料，每月實驗室檢查（肝功能、腎功能、肌酶和hs－CRP）。所有病例隨訪9個月或至死亡，了解有無缺血性腦卒中臨床事件和不良反應情況。所有病例隨訪結束時再次住院復查頸動脈超聲，觀察2組治療前后斑塊數目、IMT 值并計算斑塊面積變化；觀察血脂及hs－CRP治療前后變化。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 隨訪情況

80例均完成臨床隨訪，68例完成了整個治療過程并行頸動脈超聲復查（其中強化治療組35例、常規對照組33例），失訪12例（強化治療組5例、常規對照組7例），其中7 例因藥物副作用而中斷治療（強化治療組5例、常規對照組2例），有3例因出現缺血性腦卒中而退出研究（均為常規對照組），有2例自行放棄頸動脈超聲復查（均為常規對照組）。

2.2 血脂及hs－CRP水平變化

強化治療組和常規治療組在治療后TG、TC、LDL－C水平及hs－CRP 與治療前比較均明顯降低，HDL－C水平與治療前比較明顯升高（P＜0.05）。強化治療組與常規對照組比較治療后各組指標間均有明顯差異（P＜0.05）（表1）。

2.3 安全性

阿托伐他汀鈣主要不良反應為轉氨酶ALT 增高和肌酸激酶CK 增高，強化治療組：退出、ALT 升高、胃腸反應、CK 升高、肌痛者分別為5、3、1、1、0例，常規對照組分別為2、1、0、1、0 例，兩組比較，P＜0.05。另外，對照組3例因缺血性腦卒中而退出研究。

2.4 靶病變斑塊觀察

強化治療組治療后IMT 值及斑塊面積與治療前比較均明顯降低（P＜0.05），常規對照組未見明顯變化（P＞0.05）。強化治療組與常規對照組比較治療后各組指標間均有明顯差異（P＜0.05）（表2）。

表1 2組血脂及hs－CRP水平變化（±s）

表1 2組血脂及hs－CRP水平變化（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 例數 時間 TG（mmol／L）TC（mmol／L）HDL－C（mmol／L）LDL－C（mmol／L）hs－CRP（mg／L）強化治療組 35 治療前 1.83±0.51 5.67±0.60 1.38±0.20 2.59±0.31 5.41±0.15治療后 1.51±0.40＊△ 3.61±0.42＊△ 1.52±0.02＊△ 1.55±0.37＊△ 1.81±0.22＊△常規對照組 33 治療前 1.81±0.63 5.57±0.71 1.37±0.58 2.52±0.89 5.42±0.97治療后 1.69±0.74＊ 4.19±0.12＊ 1.44±0.54＊ 2.09±0.93＊ 3.40±0.44＊

表2 2組治療前后頸動脈IMT 及斑塊面積的比較（±s）

表2 2組治療前后頸動脈IMT 及斑塊面積的比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 例數 時間 IMT（mm） 斑塊面積（mm2）20治療后 1.28±0.85＊△ 20.17±0.69＊△常規對照組 30 治療前 1.68±0.29 22.30±0.43治療后 1.67±0.94 22.41±0.強化治療組 35 治療前 1.67±0.23 22.48±0.55

3 討 論

研究表明頸總動脈IMT 增加可使腦卒中風險增加3倍［7］。很多研究已經證明積極的調脂治療可以延緩或逆轉動脈粥樣硬化斑快的進展［8－10］，從而減少缺血性腦卒中的發生。本研究對頸動脈粥樣硬化斑塊患者予以40 mg／d的大劑量阿托伐他汀鈣治療9個月，以頸動脈超聲檢查粥樣硬化斑塊的IMT 值及斑塊面積變化作為衡量指標，在國內少見報道。從本研究結果看，共有80例頸動脈粥樣硬化斑塊患者入組，100%完成了臨床隨訪，85%完成安全性隨訪和頸動脈超聲復查，強化治療組患者IMT值及斑塊面積明顯降低，對照組IMT 值及斑塊面積未見明顯改變，說明大劑量阿托伐他汀鈣可遏制頸動脈粥樣硬化斑塊患者斑塊的進展；常規對照組有3例因出現缺血性腦卒中而退出治療，而強化治療組無1例出現缺血性腦卒中，由此也可以說明大劑量阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化斑塊臨床療效可靠。

至于大劑量阿托伐他汀鈣的安全性，本研究80例患者中7例出現副作用退出研究，強化治療組3例ALT 升 高、1 例CK 升 高，對 照 組1 例ALT 升高，1例CK 升高，但均小于正常的2倍，均經停藥及護肝治療恢復正常，所有患者均沒有發生嚴重肝損和肌損事件，這與研究過程中密切隨訪和及時治療有關。有關他汀類藥物的安全性，目前研究主要涉及他汀類藥物對肝臟、肌肉等影響［11，12］。從本研究結果看，阿托伐他汀鈣引起ALT 升高呈現明顯的劑量依賴性，所引起的為輕度肝轉氨酶升高（不超過正常值上限的3 倍），不能認為是藥物的肝臟毒性，本研究認為可以在密切觀察肝功能變化的同時繼續治療，如肝轉氨酶明顯升高（超過正常值上限的3倍），則應減量或停用藥物，并密切觀察肝轉氨酶變化。而本研究為安全起見，一旦發現肝酶和肌酶增高立即停藥并積極治療，故2組均未見到嚴重不良反應事件發生。因此，在應用大劑量他汀治療時嚴密隨訪觀察是預防嚴重不良反應事件發生的可靠方法。

由于本研究樣本量小、觀察時間較短，國內治療頸動脈粥樣硬化斑塊服用阿托伐他汀40 mg／d的安全性還有待多中心、大規模、長時間觀察的臨床研究來進一步證實。

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